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2018諾貝爾醫學獎 – 免疫療法對抗癌症

Nobel2018

 

128年前美國一位初出茅蘆的年青醫生William Coley在紐約醫院駐診時遇到一位頸上患有肉瘤的病人。當這名病人受到細菌感染時,他的腫瘤神奇地消失了。後來Coley醫生更找到了47個類似的案例。他更大膽地假設細菌或能引起病人的免疫反應而殺死癌細胞。

於是Coley醫生把處理過的細菌 (後來稱為Coley毒素) 注射到癌症病人的身體,目的是希望能引起病人的免疫反應把癌細胞殺死。雖然Coley醫生能醫治部份癌症病人,但亦有病人死於細菌感染。而他的研究亦備受當時醫學界相當大的質疑。隨着醫學不斷的進步,現在已有外科手術、化療或放射治療等不同的癌症療法。然而,各種療法對不同種類及階段的癌症都有不同的效果,以及不同程度的副作用。

如果免疫系統是保護我們對抗疾病的指揮官,那麼T細胞便是免疫系統中的士兵。T細胞是免疫系統中的一種白血球,在對抗病毒細菌等的大小戰役中起了衝鋒陷陣的作用,保護我們對抗各類傳染病。

然而,T細胞也像雙面刀,如果身體免疫機能調控出現問題,這些T細胞便倒戈相向,視我們的器官爲敵人,攻擊我們的身體,引致器官發炎或受到破壞,導致自身免疫疾病 (autoimmune disease),紅斑狼瘡症便是其中一個例子。

因此,免疫系統的調控像一個天秤,過度的免疫容忍 (immune tolerance) 能減少以上所說的自身免疫疾病,但卻未能全面保護我們對抗傳染疾病或癌症。相反,過度的免疫反應 (immune surveillance) 雖能保護我們對抗傳染疾病或癌細胞,卻又大大提高了自身免疫疾病的風險。

免疫系統的調控也像控制一輛汽車,當我們踩油門的時候,汽車便往前行; 而當我們踩煞車制時,汽車便會停下來。免疫系統中有些蛋白擔當著油門的角色,而另一些蛋白,則擔當著煞車的角色。

今年諾貝爾醫學獎的兩位得獎者 – 美國德州大學安德森癌症中心 (The University of Texas MD Anderson Cancer Center) 的艾利森教授 (James Allison) 和日本京都大學免疫學家本庶佑教授 (Tasuku Honjo),便是研究免疫系統中擔當著煞車的角色的蛋白,從而開拓了癌症療法的新領域。這種療法稱為免疫療法 (Immune checkpoint therapy)

在90年代,當時還在美國柏克萊大學做研究的艾利森教授發現一種名叫 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) 的檢查點蛋白,CTLA-4 便是免疫系統中的煞車制,移除了它便能令T 細胞攻擊癌細胞。艾利森教授花了17年的時間,證明抑制 CTLA-4 能對抗癌細胞,並硏發有關CTLA-4抑制劑Ipilimumab。2010年的臨床研究更證明 CTLA-4 抑制劑能延長末期皮膚癌病人的壽命。

在地球的另一邊,日本京都大學的本庶佑教授發現另一種像 CTLA-4 一樣的免疫煞車蛋白 PD-1 (Programmed cell death 1)。他的團隊更硏發PD-1抗體,阻斷 PD-1 的表達。後來研發的PD-1抑制劑 nivolumab 更進行多項臨床實驗。臨床結果顯示,PD-1抑制劑能延長不同種類的癌症,包括大腸癌、皮膚癌、腎細胞癌及非小細胞肺癌病人的壽命。

免疫治療革命性地改變了癌症治療的方法。和現有只集中在癌細胞的各種療法不同,免疫治療集中在我們自身的免疫系統。從Coley醫生提出免疫治療癌症的概念,以及經過一百多年來科學家對免疫系統的認識及不斷有新的發現,免疫治療在對抗癌症,尤其是末期癌症取得一定的成果。

值得注意的是,免疫治療並不是完美。由於免疫治療活化免疫系統,過度活化免疫反應也可能帶來一定的副作用。本庶佑教授得獎後接受訪問說,免疫治療未來最少有兩大方向。第一,現時只有大概三成的癌症病人對免疫治療有反應,因此找到能預測那些病人對免疫治療有反應的生物標記甚為重要。第二,希望免疫治療能改善醫治癌症病人的效果。

 

參考文章:

  1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 Press Release

 

免疫治療及今屆醫諾貝爾醫學獎的其他文章:

  1. 諾貝爾獎前奏:大熱門免疫學
  2. 研究癌症免疫治療 美日免疫學家奪 2018 諾貝爾醫學獎
  3. 【解構・諾貝爾獎】醫學獎:了解免疫調節反應助研新抗癌療法

 

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血液檢測癌症不再是夢

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source: pixabay

 

根據衞生署的統計,癌症是香港人主要死因的第一位,過去五年香港平均接近一萬四千多人死於惡性腫瘤,且有上升的趨勢。隨著醫療科技的進步,現在已有不少的方法診斷癌症,例如大腸鏡便是一種常見診斷大腸癌的檢查,乳房X光造影檢查和子宮頸細胞檢驗分別能及早發現乳房和子宮頸細胞變異等。醫生也可能從病人身上抽取腫瘤組織進行化驗,但這種方法有一定的入侵性,在技術上也較繁複。問題是,可否能以無創性或創傷性較低的方法檢測體內是否有腫瘤存在,好讓普羅大眾能較容易發現腫瘤並能及早治療?

血液活檢 (liquid biopsy) 的原理是癌症的細胞帶有突變的DNA,當這些帶有突變DNA的細胞死亡後,便在血液釋放出這些突變DNA。這些在血液中的腫瘤DNA名為 ctDNA (circulating tumor DNA)。簡單來說,如果有一個方法能在血液裡準確地找出這些突變的ctDNA,我們便可以知道某個人是否有癌症。

最近,美國約翰霍普金斯大學 (John Hopkins University) 硏究團隊發表了文章,探索在血液裡測試早期癌症的可能性。他們首先篩選58個與癌症有關的基因,然後抽取健康人士與確診早期癌症病人的血液,並對血液進行DNA深度測序 (DNA deep sequencing)。由於腫瘤突變的DNA數量很少,要找出這些DNA並不容易,但有電腦的幫助便能把血液中的DNA排列出來。情況就好像把一幅數以百萬計的拼圖重組,然後在拼圖中找出那麼一個黑點。而團隊所發明的DNA深度測序方法,更可把測序錯誤從3百萬個鹼基 (DNA單位) 排列降低至少於1個鹼基的假陽性,即大大降低測序出錯的機率。

結果發現,在44個健康人士的血液中,並沒有發現任何與那58個癌症有關的基因突變。但在200個大腸癌、乳癌、肺癌和卵巢癌病人的血液樣本中,DNA含量是健康人士的4倍。而在大腸癌的樣本當中,第四期大腸癌的ctDNA含量是第一至三期癌症的ctDNA含量的3倍。

另外,團隊也比較了大腸癌的血液樣本中的腫瘤DNA含量和傳統腫瘤標記CEA指數。他們發現如果大腸癌樣本的CEA含量高於每毫升5納克(ng/ml),樣本同時也能測到ctDNA。而19個大腸癌樣本的CEA指數呈陰性或邊緣數值時,有13個含有ctDNA,說明血液DNA測序可能比CEA更準確。團隊也發現血液有高ctDNA的病人的病情發展較差,病人也有較低的存活率。最後,新技術測試第三至四期的癌症樣本的檢測率大概75%,而第一至二期癌症的檢測率則有62%。

團隊承認,技術仍然有很大的改善空間,例如需要提高早期癌症的檢測的敏感度。另外,檢測也需要進行大型臨床硏究。加上DNA深度測序這種技術在現階段仍然是較昂貴,要達到以上所描述的測序準確度,最少也要數千美元,這類測試因此暫未能普及。但隨著科技發展,相信DNA深度測序的成本有望在未來降低。

參考文章:

  1. Phallen et al. Direct detection of early stages cancer using circulating tumor DNA. (2017) DOI: 10.1126/scitranslmed.aan2415