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癌症之戰 – 細菌自殺式襲擊

 

salmonella
NASA / flickr

 

 

 19世紀的時候,美國醫生高利 (William Coley) 發現病人的左邊臉頰有一個腫瘤,後來這個病人感染了一種鏈球菌 (Streptococcus pyogenes),高利醫生發現病人的腫瘤竟然漸漸消失。於是他嘗試在一些無法動手術的癌症病人身上打入鏈球菌,他的理論是細菌的毒素能敲響了病人自身免疫細胞的鐘聲,令免疫細胞群起攻擊癌細胞並殺死它們。這種利用細菌的毒素刺激免疫細胞對抗癌病的想法,開創了免疫療法 (Immunotherapy) 的先河。

之後的40年,高利醫生在接近一千個病人身上測試,這些細菌所產生的毒素稱為「高利毒素」。有些病人經注射後完全康復,有些病人卻因而死亡。雖然高利醫生發表了研究結果,但他對病人的病情跟進和注射的劑量丶方法也沒有系統的記錄。其他醫生嘗試在不同的病人身上注射毒素卻沒有看到一致的效果,因此當時受到其他醫生的質疑和批評,加上電療和化療有比較隱定和一致性的作用而開始被當時的醫學界所接受。直至1936年,也是高利醫生逝世的那一年,「高利毒素」也未能得到發展。

如果腫瘤是由很多癌細胞形成的一個球體,借用天王的金句,這個球體的「核心外圍」一般都會被血管包圍著,好讓氧氣和養份能輸送到癌細胞。化療的原理,便是透過這些血管把藥物輸送到癌細胞而殺死它們。問題是腫瘤的「核心內圍」,很多時候沒有被血管包圍,所以化療藥物很難輸送到那裏,所以未必能夠殺死所有癌細胞。另外,這個環境下的癌細胞「氧氣度」一般都十分低。

沙門氏菌 (Salmonella) 主要來源是未煮熟的肉類或生的雞蛋。感染沙門氏菌常見症狀包括嘔吐、腹瀉或有發燒。或許你不知道,這種細菌能在無氧的環境 (例如腫瘤的「核心內圍」) 下生存。科學家看到沙門氏菌這個特點,於是利用基因工程,使這些細菌能表達一種叫做浴血素 (Haemolysin E) 的物質,這種物質能刺穿癌細胞膜而造成癌細胞死亡。另外,他們還使細菌可以表達其他兩種蛋白:一種可以引起宿主本身免疫作用的 CCL21 和另外一種能引發癌細胞死亡的 Bit1-iGRD。因此,當細菌破裂的時候,便會釋放這些物質,令附近的癌細胞死亡。

問題是,如何命令這些細菌破裂及何時釋放這些針對癌細胞死亡的物質?

科學家透過基因工程令細菌感到擠迫的情況(例如細菌過度生長)下會產生群感效應 (Quorum sensing) 而啟動自我毀滅程序,釋放出浴血素。他們發現九成的細菌會自我毀滅,餘下一成沒有自我毀滅的「死剩種」又會繼續生長,當它們再次生長到某一個數量的時候,群感效應再次發生,於是下一輪的自我毀滅程序又再啟動,浴血素等物質再次釋放而刺穿未死的癌細胞。這種聰明的設計,既能使這些細菌同時破裂而釋放出有害的物質殺死癌細胞,同時亦避免大量細菌過度繁殖而產生對宿主有害的毒素。

接著,科學家首先在老鼠身上植入腸癌細胞,令牠們生長腫瘤,然後讓牠們口服細菌。這些細菌走到無氧的癌細胞後,癌細胞沒有繼續生長,結果與一般化療結果無異。但當細菌加上化療雙管齊下打入有癌細胞的老鼠時,老鼠身上的腫瘤竟然縮小了,牠們的存活率也增加了百分之五十。原因可能是化療的藥物殺死「核心外圍」的癌細胞後,細菌便可以攻陷缺氧環境下「核心內圍」的癌細胞。初步的研究結果確是令人鼓舞。

也許高利醫生沒有想到,後人不斷驗證他的理論而逐步認同免疫療法的功效。一百年後的今天,生物科技的發展和基因工程的進步已經可以利用細菌作為只針對殺死癌細胞的工具,甚至可以控制細菌的死亡,使它們完成任務後「光榮地死去」,使細菌所產生的毒素不會對人體有害。

但是利用基因改造的細菌是否百份百安全?那些沒有啟動自我毀滅程序的細菌會否有機會走到身體的其他部份?另外,即使在老鼠身上能夠殺死癌細胞,在人身上的成功率是否一樣高?生物的進化又是否在我們的控制範圍之內?這些問題的答案,希望我們不需要一百年後才知道。

 

 

參考文章:

Self-destructing bacteria are engineered to kill cancer cells

Din et al. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery. Nature (2016) doi:10.1038/nature18930