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2018諾貝爾醫學獎 – 免疫療法對抗癌症

Nobel2018

 

128年前美國一位初出茅蘆的年青醫生William Coley在紐約醫院駐診時遇到一位頸上患有肉瘤的病人。當這名病人受到細菌感染時,他的腫瘤神奇地消失了。後來Coley醫生更找到了47個類似的案例。他更大膽地假設細菌或能引起病人的免疫反應而殺死癌細胞。

於是Coley醫生把處理過的細菌 (後來稱為Coley毒素) 注射到癌症病人的身體,目的是希望能引起病人的免疫反應把癌細胞殺死。雖然Coley醫生能醫治部份癌症病人,但亦有病人死於細菌感染。而他的研究亦備受當時醫學界相當大的質疑。隨着醫學不斷的進步,現在已有外科手術、化療或放射治療等不同的癌症療法。然而,各種療法對不同種類及階段的癌症都有不同的效果,以及不同程度的副作用。

如果免疫系統是保護我們對抗疾病的指揮官,那麼T細胞便是免疫系統中的士兵。T細胞是免疫系統中的一種白血球,在對抗病毒細菌等的大小戰役中起了衝鋒陷陣的作用,保護我們對抗各類傳染病。

然而,T細胞也像雙面刀,如果身體免疫機能調控出現問題,這些T細胞便倒戈相向,視我們的器官爲敵人,攻擊我們的身體,引致器官發炎或受到破壞,導致自身免疫疾病 (autoimmune disease),紅斑狼瘡症便是其中一個例子。

因此,免疫系統的調控像一個天秤,過度的免疫容忍 (immune tolerance) 能減少以上所說的自身免疫疾病,但卻未能全面保護我們對抗傳染疾病或癌症。相反,過度的免疫反應 (immune surveillance) 雖能保護我們對抗傳染疾病或癌細胞,卻又大大提高了自身免疫疾病的風險。

免疫系統的調控也像控制一輛汽車,當我們踩油門的時候,汽車便往前行; 而當我們踩煞車制時,汽車便會停下來。免疫系統中有些蛋白擔當著油門的角色,而另一些蛋白,則擔當著煞車的角色。

今年諾貝爾醫學獎的兩位得獎者 – 美國德州大學安德森癌症中心 (The University of Texas MD Anderson Cancer Center) 的艾利森教授 (James Allison) 和日本京都大學免疫學家本庶佑教授 (Tasuku Honjo),便是研究免疫系統中擔當著煞車的角色的蛋白,從而開拓了癌症療法的新領域。這種療法稱為免疫療法 (Immune checkpoint therapy)

在90年代,當時還在美國柏克萊大學做研究的艾利森教授發現一種名叫 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) 的檢查點蛋白,CTLA-4 便是免疫系統中的煞車制,移除了它便能令T 細胞攻擊癌細胞。艾利森教授花了17年的時間,證明抑制 CTLA-4 能對抗癌細胞,並硏發有關CTLA-4抑制劑Ipilimumab。2010年的臨床研究更證明 CTLA-4 抑制劑能延長末期皮膚癌病人的壽命。

在地球的另一邊,日本京都大學的本庶佑教授發現另一種像 CTLA-4 一樣的免疫煞車蛋白 PD-1 (Programmed cell death 1)。他的團隊更硏發PD-1抗體,阻斷 PD-1 的表達。後來研發的PD-1抑制劑 nivolumab 更進行多項臨床實驗。臨床結果顯示,PD-1抑制劑能延長不同種類的癌症,包括大腸癌、皮膚癌、腎細胞癌及非小細胞肺癌病人的壽命。

免疫治療革命性地改變了癌症治療的方法。和現有只集中在癌細胞的各種療法不同,免疫治療集中在我們自身的免疫系統。從Coley醫生提出免疫治療癌症的概念,以及經過一百多年來科學家對免疫系統的認識及不斷有新的發現,免疫治療在對抗癌症,尤其是末期癌症取得一定的成果。

值得注意的是,免疫治療並不是完美。由於免疫治療活化免疫系統,過度活化免疫反應也可能帶來一定的副作用。本庶佑教授得獎後接受訪問說,免疫治療未來最少有兩大方向。第一,現時只有大概三成的癌症病人對免疫治療有反應,因此找到能預測那些病人對免疫治療有反應的生物標記甚為重要。第二,希望免疫治療能改善醫治癌症病人的效果。

 

參考文章:

  1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 Press Release

 

免疫治療及今屆醫諾貝爾醫學獎的其他文章:

  1. 諾貝爾獎前奏:大熱門免疫學
  2. 研究癌症免疫治療 美日免疫學家奪 2018 諾貝爾醫學獎
  3. 【解構・諾貝爾獎】醫學獎:了解免疫調節反應助研新抗癌療法

 

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癌症之戰 – 細菌自殺式襲擊

 

salmonella
NASA / flickr

 

 

 19世紀的時候,美國醫生高利 (William Coley) 發現病人的左邊臉頰有一個腫瘤,後來這個病人感染了一種鏈球菌 (Streptococcus pyogenes),高利醫生發現病人的腫瘤竟然漸漸消失。於是他嘗試在一些無法動手術的癌症病人身上打入鏈球菌,他的理論是細菌的毒素能敲響了病人自身免疫細胞的鐘聲,令免疫細胞群起攻擊癌細胞並殺死它們。這種利用細菌的毒素刺激免疫細胞對抗癌病的想法,開創了免疫療法 (Immunotherapy) 的先河。

之後的40年,高利醫生在接近一千個病人身上測試,這些細菌所產生的毒素稱為「高利毒素」。有些病人經注射後完全康復,有些病人卻因而死亡。雖然高利醫生發表了研究結果,但他對病人的病情跟進和注射的劑量丶方法也沒有系統的記錄。其他醫生嘗試在不同的病人身上注射毒素卻沒有看到一致的效果,因此當時受到其他醫生的質疑和批評,加上電療和化療有比較隱定和一致性的作用而開始被當時的醫學界所接受。直至1936年,也是高利醫生逝世的那一年,「高利毒素」也未能得到發展。

如果腫瘤是由很多癌細胞形成的一個球體,借用天王的金句,這個球體的「核心外圍」一般都會被血管包圍著,好讓氧氣和養份能輸送到癌細胞。化療的原理,便是透過這些血管把藥物輸送到癌細胞而殺死它們。問題是腫瘤的「核心內圍」,很多時候沒有被血管包圍,所以化療藥物很難輸送到那裏,所以未必能夠殺死所有癌細胞。另外,這個環境下的癌細胞「氧氣度」一般都十分低。

沙門氏菌 (Salmonella) 主要來源是未煮熟的肉類或生的雞蛋。感染沙門氏菌常見症狀包括嘔吐、腹瀉或有發燒。或許你不知道,這種細菌能在無氧的環境 (例如腫瘤的「核心內圍」) 下生存。科學家看到沙門氏菌這個特點,於是利用基因工程,使這些細菌能表達一種叫做浴血素 (Haemolysin E) 的物質,這種物質能刺穿癌細胞膜而造成癌細胞死亡。另外,他們還使細菌可以表達其他兩種蛋白:一種可以引起宿主本身免疫作用的 CCL21 和另外一種能引發癌細胞死亡的 Bit1-iGRD。因此,當細菌破裂的時候,便會釋放這些物質,令附近的癌細胞死亡。

問題是,如何命令這些細菌破裂及何時釋放這些針對癌細胞死亡的物質?

科學家透過基因工程令細菌感到擠迫的情況(例如細菌過度生長)下會產生群感效應 (Quorum sensing) 而啟動自我毀滅程序,釋放出浴血素。他們發現九成的細菌會自我毀滅,餘下一成沒有自我毀滅的「死剩種」又會繼續生長,當它們再次生長到某一個數量的時候,群感效應再次發生,於是下一輪的自我毀滅程序又再啟動,浴血素等物質再次釋放而刺穿未死的癌細胞。這種聰明的設計,既能使這些細菌同時破裂而釋放出有害的物質殺死癌細胞,同時亦避免大量細菌過度繁殖而產生對宿主有害的毒素。

接著,科學家首先在老鼠身上植入腸癌細胞,令牠們生長腫瘤,然後讓牠們口服細菌。這些細菌走到無氧的癌細胞後,癌細胞沒有繼續生長,結果與一般化療結果無異。但當細菌加上化療雙管齊下打入有癌細胞的老鼠時,老鼠身上的腫瘤竟然縮小了,牠們的存活率也增加了百分之五十。原因可能是化療的藥物殺死「核心外圍」的癌細胞後,細菌便可以攻陷缺氧環境下「核心內圍」的癌細胞。初步的研究結果確是令人鼓舞。

也許高利醫生沒有想到,後人不斷驗證他的理論而逐步認同免疫療法的功效。一百年後的今天,生物科技的發展和基因工程的進步已經可以利用細菌作為只針對殺死癌細胞的工具,甚至可以控制細菌的死亡,使它們完成任務後「光榮地死去」,使細菌所產生的毒素不會對人體有害。

但是利用基因改造的細菌是否百份百安全?那些沒有啟動自我毀滅程序的細菌會否有機會走到身體的其他部份?另外,即使在老鼠身上能夠殺死癌細胞,在人身上的成功率是否一樣高?生物的進化又是否在我們的控制範圍之內?這些問題的答案,希望我們不需要一百年後才知道。

 

 

參考文章:

Self-destructing bacteria are engineered to kill cancer cells

Din et al. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery. Nature (2016) doi:10.1038/nature18930