Author: 韋文曦

2018諾貝爾醫學獎 – 免疫療法對抗癌症

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128年前美國一位初出茅蘆的年青醫生William Coley在紐約醫院駐診時遇到一位頸上患有肉瘤的病人。當這名病人受到細菌感染時,他的腫瘤神奇地消失了。後來Coley醫生更找到了47個類似的案例。他更大膽地假設細菌或能引起病人的免疫反應而殺死癌細胞。

於是Coley醫生把處理過的細菌 (後來稱為Coley毒素) 注射到癌症病人的身體,目的是希望能引起病人的免疫反應把癌細胞殺死。雖然Coley醫生能醫治部份癌症病人,但亦有病人死於細菌感染。而他的研究亦備受當時醫學界相當大的質疑。隨着醫學不斷的進步,現在已有外科手術、化療或放射治療等不同的癌症療法。然而,各種療法對不同種類及階段的癌症都有不同的效果,以及不同程度的副作用。

如果免疫系統是保護我們對抗疾病的指揮官,那麼T細胞便是免疫系統中的士兵。T細胞是免疫系統中的一種白血球,在對抗病毒細菌等的大小戰役中起了衝鋒陷陣的作用,保護我們對抗各類傳染病。

然而,T細胞也像雙面刀,如果身體免疫機能調控出現問題,這些T細胞便倒戈相向,視我們的器官爲敵人,攻擊我們的身體,引致器官發炎或受到破壞,導致自身免疫疾病 (autoimmune disease),紅斑狼瘡症便是其中一個例子。

因此,免疫系統的調控像一個天秤,過度的免疫容忍 (immune tolerance) 能減少以上所說的自身免疫疾病,但卻未能全面保護我們對抗傳染疾病或癌症。相反,過度的免疫反應 (immune surveillance) 雖能保護我們對抗傳染疾病或癌細胞,卻又大大提高了自身免疫疾病的風險。

免疫系統的調控也像控制一輛汽車,當我們踩油門的時候,汽車便往前行; 而當我們踩煞車制時,汽車便會停下來。免疫系統中有些蛋白擔當著油門的角色,而另一些蛋白,則擔當著煞車的角色。

今年諾貝爾醫學獎的兩位得獎者 – 美國德州大學安德森癌症中心 (The University of Texas MD Anderson Cancer Center) 的艾利森教授 (James Allison) 和日本京都大學免疫學家本庶佑教授 (Tasuku Honjo),便是研究免疫系統中擔當著煞車的角色的蛋白,從而開拓了癌症療法的新領域。這種療法稱為免疫療法 (Immune checkpoint therapy)

在90年代,當時還在美國柏克萊大學做研究的艾利森教授發現一種名叫 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) 的檢查點蛋白,CTLA-4 便是免疫系統中的煞車制,移除了它便能令T 細胞攻擊癌細胞。艾利森教授花了17年的時間,證明抑制 CTLA-4 能對抗癌細胞,並硏發有關CTLA-4抑制劑Ipilimumab。2010年的臨床研究更證明 CTLA-4 抑制劑能延長末期皮膚癌病人的壽命。

在地球的另一邊,日本京都大學的本庶佑教授發現另一種像 CTLA-4 一樣的免疫煞車蛋白 PD-1 (Programmed cell death 1)。他的團隊更硏發PD-1抗體,阻斷 PD-1 的表達。後來研發的PD-1抑制劑 nivolumab 更進行多項臨床實驗。臨床結果顯示,PD-1抑制劑能延長不同種類的癌症,包括大腸癌、皮膚癌、腎細胞癌及非小細胞肺癌病人的壽命。

免疫治療革命性地改變了癌症治療的方法。和現有只集中在癌細胞的各種療法不同,免疫治療集中在我們自身的免疫系統。從Coley醫生提出免疫治療癌症的概念,以及經過一百多年來科學家對免疫系統的認識及不斷有新的發現,免疫治療在對抗癌症,尤其是末期癌症取得一定的成果。

值得注意的是,免疫治療並不是完美。由於免疫治療活化免疫系統,過度活化免疫反應也可能帶來一定的副作用。本庶佑教授得獎後接受訪問說,免疫治療未來最少有兩大方向。第一,現時只有大概三成的癌症病人對免疫治療有反應,因此找到能預測那些病人對免疫治療有反應的生物標記甚為重要。第二,希望免疫治療能改善醫治癌症病人的效果。

 

參考文章:

  1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 Press Release

 

免疫治療及今屆醫諾貝爾醫學獎的其他文章:

  1. 諾貝爾獎前奏:大熱門免疫學
  2. 研究癌症免疫治療 美日免疫學家奪 2018 諾貝爾醫學獎
  3. 【解構・諾貝爾獎】醫學獎:了解免疫調節反應助研新抗癌療法

 

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媽媽移植幹細胞醫治未出生重型地中海貧血女兒

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Photo credit: Pixabay

 

伊麗安娜 (Elianna) , 一個優雅的女孩子名字,意譯 “神已回應我"。Elianna今年二月在夏威夷出生,她長得一頭黑髮,看似十分健康,與一般剛出生嬰兒無異,但誰又想到幾個月前,她是一個頻臨死亡邊緣的地中海貧血重型患者?

當Elianna還是還在媽媽Nichelle 肚子裡第18週時,醫生如常為Nichelle做超聲波檢查。但是醫生發現Elianna的心臟比正常的胎兒大兩倍,而液體充滿了她的肺部及其他器官,血液流過她的腦部也異常快速,種種跡象顯示Elianna是嚴重貧血,而這些症狀都和地中海貧血吻合。

後來醫生證實Elianna所患的是重型甲型地中海貧血。地中海貧血 (Thalassemia) 是一種遺傳性的血液疾病。病者因為基因有變異而不能製造正常的血紅蛋白 (haemoglobin) ,令其無法有效地把氧氣帶到身體各個部份而導致器官缺氧,心臟衰竭及腦損傷等問題。

更甚的是,Elianna所患的是重型甲型地中海貧血,屬於地中海貧血最嚴重的一種。由於此病流行於地中海、中東及東南亞一帶地區,故被稱為「地中海貧血」(下稱地貧)。地中海貧血基因攜帶者一般沒有病徵,亦不需要特別治療。甲型(αlpha)地貧是由兩個基因HBA1及HBA2的異變引起。甲型地貧胎兒很多時候會因為心臟衰竭而夭折,有幸生存至出生的則大多因缺氧而導致腦部受損。

誰會患上地中海貧血?

由於地中海貧血是遺傳病,因此如果父母二人都有地貧基因 (即地貧基因攜帶者,他們大多數只是遺傳了一個不正常的基因) ,那麼他們的下一代便有1/4機會是正常 (即沒有遺傳到有問題的基因) ,1/2 機會成為地貧基因攜帶者 (即遺傳到一半有問題的基因,另一半是正常的基因),而有1/4機會是重型地貧患者 (即遺傳到兩條有問題的基因) 。

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要醫治地貧患者可以移植合適的骨髓或臍帶血。問題是,如果當患病嬰兒出生後才移植幹細胞,那麼醫生也同時需要處方很多抗排斥藥物,因為出生的嬰兒本身的免疫系統可能對捐贈者的細胞有一定程度的排斥。

加州大學舊金山分校兒科外科醫生Mackenzie醫生說:「如果在胎兒未出生前便移植幹細胞的話,理論上有較大好處,因為胎兒的免疫系統還沒有完全發展,因此胎兒對媽媽的幹細胞有一定的容忍度。」

Mackenzie醫生的科硏團隊曾做過類似的幹細胞移植研究。他們首先從捐贈者的骨髓分離出血液幹細胞,然後透過母體注射這些血液幹細胞到還沒有出生的老鼠胚胎,發現老鼠出生後的骨髓都含有捐贈者的幹細胞。這個實驗證明了這種注射幹細胞的方法是可行的。類似的幹細胞移植在其他大型動物也證明了其可行性。

甲型重型的地貧胎兒,即使能生存到出生那刻,大部份都會因缺氧而導致腦部嚴重受損。面對這樣困難的選擇,可能父母因此而放棄胎兒。但Mackenzie醫生覺得,作為醫生應為患病胎兒的父母提供另一種選擇。

Elianna父母考慮不同的方案後並同意讓Mackenzie醫生及其團隊進行了這項臨床實驗。他們首先穿過Nichelle的子宮及臍帶輸血給Elianna,以減低她的器官腫脹。然後在Nichelle懷孕18-25週期間抽取她的骨髓中並在實驗室分離出大量的血液幹細胞,最後經過媽媽的子宮及胎兒臍帶注射給還未出生的Elianna,目的是希望幹細胞從Elianna的血液循環系統進入骨髓,從而發展成為健康的血細胞,因為血液幹細胞能發展成各類血細胞,包括白血球、紅血球及血小板等。Mackenzie醫生認為這種方法或會醫治還未出生的Elianna貧血的狀況。

Mackenzie醫生解釋,由於胎兒有一半的基因遺傳自爸爸,因此胎兒與媽媽的基因並不是完全一樣,但在懷孕期間媽媽和胎兒的免疫系統能互相容忍對方的細胞。但當胎兒出生後,他的免疫系統發展較成熟,便較易排斥包括幹細胞的外來細胞。

現在媽媽及Elianna暫時沒有不良反應,實驗可算是成功。Elianna成為世界上第一個在未出生時已接受幹細胞移植的胎兒。

但MacKenzie醫生強調:「這項臨床實驗主要評估整個程序的安全性而非其效用。雖然Elianna生存了,但我們並非完全治癒她,她現在仍然需要每三個星期輸血一次。現階段評論這種幹細胞移植的治療效用實在是言之尚早。」

當Elianna的父母抱著女兒的時候,那一刻靜謐幸福。不知道神有否如Elianna的名字意思回應他們,但至少現代醫學科技回應了。

 

 

參考文章:

  1. Five Blood Transfusions, One Bone Marrow Transplant — All Before Birth. New York Times. https://www.nytimes.com/2018/05/25/health/fetal-bone-marrow-transplant.html

  2. Baby Born in World’s First In Utero Stem Cell Transplant Trial. UCSF News.
    https://www.ucsf.edu/news/2018/05/410436/ucsf-first-utero-stem-cell-transplant-clinical-trial
  3. Witt et al. Systemic multilineage engraftment in mice after in utero transplantation with human hematopoietic stem cells (2017) Doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2017011585
  4. Derderian et al. In utero hematopoietic cell transplantation for hemolglobinopathies (2015) Doi:10.3389/fphar.2014.00278
  5. Children’s Thalassaemia Foundation. http://www.thalassaemia.org.hk/tc/thala01.php

從發現石墨烯到諾貝爾獎 一切從一卷膠紙開始

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英國曼徹斯特大學物理系的俄裔科學家蓋姆教授 (Prof. Sir Andre Geim) 的實驗室有一個傳統叫做“星期五實驗”。“星期五實驗”是蓋姆教授和學生嘗試一些與他們日常工作沒有關係的科學探究,因為他覺得嘗試探索遠離自己專長的領域往往會帶來出奇不意的結果。“星期五實驗”有些聽起來天馬行空,有些則是蓋姆教授閱讀有關科研文獻後覺得有趣的題目。大概在2002年,蓋姆教授看到有關石墨 (graphite) 的科研後覺得很有趣,這次他給“星期五實驗” 的題目是: 我們可否利用石墨 (graphite) 傳電?

雖然已被發現數十年,石墨仍然是一種科學家所知道非常少的物料,尤其是它的傳電能力。石墨是由多層的碳原子形成,就像一塊塊由碳原子組成六角蜂巢形的平面一層一層的疊起來。蓋姆教授估計如果能夠分離出一片很薄的石墨,它便可能有很好的傳電效果。

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石墨的模型: 一層碳原子便是石墨烯

可是理論歸理論。要怎樣分離極薄的石墨在實驗上是非常大的挑戰。雖然早於1947年已有科學家在理論上知道只有一層碳原子可能性,數十年來不斷有科學家努力嘗試分離只有一層碳原子那麼薄的石墨,但從來沒有人成功過。

有一天蓋姆教授看到其中一名實驗人員因為要在顯微鏡下觀察石墨,便用膠紙輕輕印走石墨上的灰塵。這都是一般在顯微鏡下觀察石墨的一個小程序。他看到那名實驗人員印完石墨後便隨手把膠紙掉進垃圾桶裡。於是他便檢起那塊膠紙,並在顯微鏡下觀察膠紙上那些薄薄的石墨碎片。蓋姆教授看到後心想: 「啊!太好了!這可能是我可以分離石墨碳原子的方法。」

 

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一張膠紙上可能已經有幾百層石墨烯

蓋姆教授和當時是他的學生諾沃肖洛夫教授 (Professor Sir Konstatin Novoselov) 於是利用膠紙黏著石墨的碎片,然後把膠紙對摺,慢慢的撕開膠紙並重覆數次,膠紙上的石墨碎片便越來越薄。他們把石墨碎片放在顯微鏡下觀察,發現碎片只有幾層厚。幾個星期之後,他們便能把這些非常薄的石墨碎片分離只有一層碳原子的厚度。更令他們驚喜的是,這一層碳原子在室溫下竟然非常穩定,推翻了過往科學家認為只有一層原子的物料會非常不穩定的理論。他們稱這麼一層的石墨碳原子為石墨烯 (graphene)。後來兩位科學家的研究團隊更深入研究石墨烯這種新型的二維物料有極佳的傳電特性,並在2004年於權威雜誌《科學》發表他們的研究成果。

石墨烯是一層由碳原子形成六角蜂巢形的薄層,你可以想像它是多麼的輕,它的直徑是一條頭髮的一百萬分之一,是已知最薄的物料。如果你從鉛筆中削去1毫米的石墨 (留意番,鉛筆的筆芯是石墨而並不是鉛) ,那裡便有三百萬層石墨烯。

然而,石墨烯的强度卻比不鏽鋼堅硬200倍。

由於石墨烯是一層非常薄的二維物料,它是98%透明而同時能傳電,因此很適合製成觸碰式螢幕,它的伸縮性更能發展至穿戴式的電子裝置和太陽能電池。石墨烯的傳電能力超卓,因此科學家估計石墨烯晶體管比起現在由矽所製成的晶體管都要快。因為它的傳電能力,石墨烯也可以成為人工視網膜,把收集到的視像訊息透過視覺神經傳至大腦,令視障人士重拾影像。石墨烯具有高度透水性,同時亦能阻隔如鹽粒子的其他物質,因此科學家希望探索石墨烯這個特性並製成薄膜,希望能應用在海水化淡上。石墨烯的原子結構能更容易盛載藥物,減少不必要的副作用。這種集多項特徵於一身的材料,是從來沒有在其他物質上發現過。

從利用一張膠紙分離出來的薄薄的一層石墨到發現世界上第一種二維物料石墨烯,二人大概經過無數次失敗的“星期五實驗”。石墨烯無論在物理、化學、醫學及工程上都開拓了無限想像的廣泛用途。最終二人的研究在2010年獲得諾貝爾物理學獎肯定。

 

最大的歷險是走進你不是專家的領域,有時我打趣的說我對“re-search”(研究) 沒有興趣,我只想“search”(探索)。」蓋姆教授說。

 

有趣的是,蓋姆教授是唯一一個同時獲得諾貝爾獎和攪笑諾貝爾獎 (Ig Nobel Prize) 的科學家。他在1997年研究用電磁力抗拒地心吸力而引致一隻青蛙懸浮起來,三年後他因此而獲得攪笑諾貝爾獎。2007年他研究壁虎腳下的鬃毛因而發明了一種黏性腳墊。

 

蓋姆教授也是一個甚為幽默的人,他曾經發表過一篇論文,作者除了他以外還有一位名為H.A.M.S. ter Tisha的作者,那名作者竟是他飼養的倉鼠! (不過大概也從名字Hamster猜到吧。) 他更自豪地說 : 「根據我的經驗,沒有幽默感的人一般都不會是出色的科學家。

石墨烯展覧於4 月18 日結束,有空可到科學館參觀。

 

參考文章:

  1. https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/physics/laureates/2010/press.html
  2. https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/physics/laureates/2010/popular-physicsprize2010.pdf

為子女做基因測試,你準備好了嗎?

 

 

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如果有一天,有人告訴你,你的兒子數學能力比其他小朋友好,20%可能性長大後會患上抑鬱,70%機會學習外語比其他人差,15%可能性對毒品有依賴風險。作為家長的你會怎樣做?

最近看到新聞和電視節目,介紹所謂的兒童天賦基因檢測,只要從口腔取出DNA樣本,經基因圖譜測序後便能得知子女的各項包括數學、語言、美術、音樂、運動等的天賦能力。某些機構更聲稱能測試兒童的專注力、抗壓能力、進取心、依賴性、長跑短跑能力等。目的是讓家長知道這些資料後,可以根據子女的”天賦”培育他們。但這些所謂天賦的推測是否有紮實的科學基礎實在令人存疑。

甚麼是基因測試?

正確來說應該是遺傳測試。子女的基因都是從父母身上遺傳。每個人的遺傳密碼都不一樣,就像我們每一個人的指紋都有不同特徵。我們的遺傳密碼共有三十億個鹼基對,就像三十億個四種顏色的Lego積木組成的密碼一樣。

遺傳測試能找出染色體、基因或DNA的變異,也能對比基因和其他人有甚麼不同。遺傳測試方法有很多種類,價錢及所得的資料也有差異。其中一項是基因圖譜測序,這項科技能把我們三十億個遺傳密碼,像砌圖一樣拼合出來。

以往的基因圖譜測序,由於技術關係,成本極高。但隨著這十幾年來的科技發展,基因圖譜測序的成本已由數以億計美元降低至一千美元左右。基因圖譜測序的覆蓋範圍和準確性也對測序的成本有所影響。測序的時間也由以年為單位大大縮短至以小時計完成。

任何的測試都應根據嚴謹的科學研究所得出的結果才能推出。基因檢測也必須建基於大型醫學調查及大量研究數據來證明那些基因與某些疾病有關。例如在癌症檢測方面,已有研究證明BRCA1的基因突變與乳癌及/或卵巢癌有關,因此如果有BRCA1的基因突變的女士患上這兩種癌症的風險較沒有這種基因突變的人士為高。另外,EGFR基因突變也證明了和非小細胞肺癌 (Non-Small Cell Lung Cancer) 有關。因此有EGFR 基因突變的病人服用某種標靶藥物作為一線治療的成效較為顯著,而EGFR 基因突變測試有助規劃這類病人的治療計劃。研究也證明基因檢測可在胎兒出生前便能知道胎兒是否患有唐氏綜合症或乙型地中海型貧血等疾病。

但所謂的天賦呢 ? 舉個例子,雖然有硏究發現ACTN3基因和精英短跑運動員的表現有關1,但同時這些硏究只是從比較少量的樣本得出來的結果,因此運動天賦是否只靠一兩個基因便能預測出來還需很多證明才能站得住腳。

現在基因測試的成本大大降低,有關科技也漸漸打入消費者市場,聲稱能做基因測試的公司也越來越多。由於商業秘密關係,基因測試提供者不一定會透露他們的測試是基於甚麼基因和科研數據。不同基因測試的準確度在不同機構也可能有差異,甚至對結果也會有不同的詮釋,其他人也很難檢查其數據。美國兒科專科學院 (American Academy of Pediatrics) 及美國醫學遺傳及基因組學院 (American College of Medical Genetics and Genomics) 更發表了政策聲明,表示強烈不建議消費者模式的兒童基因測試2。這些遺傳預測對兒童日後的自我認同和心理影響也值得深思。

作為普通市民,在做任何的基因測試時,是否有些重要的問題我們都要想一想?測試結果的詮釋會否由受過遺傳學專業訓練的醫護人員提供正確的指引及有關的遺傳學輔導?基因檢測項目的提供者是否具有政府或相關國際認可資格?基因報告中的百分比預測,是否有足夠的數據及科學研究支持?

另外,一些科學以外的道德和實際的問題似乎還沒有答案,例如基因圖譜的資料擁有權是屬於檢測者還是基因檢測的提供者?在大數據時代,基因檢測提供者可否利用這些基因資料作其他用途?現時對有關基因資料是否有足夠的私穩條例監管?如果保險公司掌握這些基因資料,會否對兒童日後購買保險有影響?

下一代的競爭越來越大,父母希望子女贏在起跑線也無可厚非。科技日新月異,我們相信並採用某些科技的同時,需要多加認識並衡量當中利弊,然後才為子女做出最好的決定。不然的話,這和迷信高科技算命又有甚麼分別?

 

 

參考文章:

  1. The ACTN3 gene in elite Greek track and field athletes (2008) DOI: 10.1055/s-2007-965339
  2. Ethical and Policy Issues in Genetic Testing and Screening of Children (2013) (link)

血液檢測癌症不再是夢

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根據衞生署的統計,癌症是香港人主要死因的第一位,過去五年香港平均接近一萬四千多人死於惡性腫瘤,且有上升的趨勢。隨著醫療科技的進步,現在已有不少的方法診斷癌症,例如大腸鏡便是一種常見診斷大腸癌的檢查,乳房X光造影檢查和子宮頸細胞檢驗分別能及早發現乳房和子宮頸細胞變異等。醫生也可能從病人身上抽取腫瘤組織進行化驗,但這種方法有一定的入侵性,在技術上也較繁複。問題是,可否能以無創性或創傷性較低的方法檢測體內是否有腫瘤存在,好讓普羅大眾能較容易發現腫瘤並能及早治療?

血液活檢 (liquid biopsy) 的原理是癌症的細胞帶有突變的DNA,當這些帶有突變DNA的細胞死亡後,便在血液釋放出這些突變DNA。這些在血液中的腫瘤DNA名為 ctDNA (circulating tumor DNA)。簡單來說,如果有一個方法能在血液裡準確地找出這些突變的ctDNA,我們便可以知道某個人是否有癌症。

最近,美國約翰霍普金斯大學 (John Hopkins University) 硏究團隊發表了文章,探索在血液裡測試早期癌症的可能性。他們首先篩選58個與癌症有關的基因,然後抽取健康人士與確診早期癌症病人的血液,並對血液進行DNA深度測序 (DNA deep sequencing)。由於腫瘤突變的DNA數量很少,要找出這些DNA並不容易,但有電腦的幫助便能把血液中的DNA排列出來。情況就好像把一幅數以百萬計的拼圖重組,然後在拼圖中找出那麼一個黑點。而團隊所發明的DNA深度測序方法,更可把測序錯誤從3百萬個鹼基 (DNA單位) 排列降低至少於1個鹼基的假陽性,即大大降低測序出錯的機率。

結果發現,在44個健康人士的血液中,並沒有發現任何與那58個癌症有關的基因突變。但在200個大腸癌、乳癌、肺癌和卵巢癌病人的血液樣本中,DNA含量是健康人士的4倍。而在大腸癌的樣本當中,第四期大腸癌的ctDNA含量是第一至三期癌症的ctDNA含量的3倍。

另外,團隊也比較了大腸癌的血液樣本中的腫瘤DNA含量和傳統腫瘤標記CEA指數。他們發現如果大腸癌樣本的CEA含量高於每毫升5納克(ng/ml),樣本同時也能測到ctDNA。而19個大腸癌樣本的CEA指數呈陰性或邊緣數值時,有13個含有ctDNA,說明血液DNA測序可能比CEA更準確。團隊也發現血液有高ctDNA的病人的病情發展較差,病人也有較低的存活率。最後,新技術測試第三至四期的癌症樣本的檢測率大概75%,而第一至二期癌症的檢測率則有62%。

團隊承認,技術仍然有很大的改善空間,例如需要提高早期癌症的檢測的敏感度。另外,檢測也需要進行大型臨床硏究。加上DNA深度測序這種技術在現階段仍然是較昂貴,要達到以上所描述的測序準確度,最少也要數千美元,這類測試因此暫未能普及。但隨著科技發展,相信DNA深度測序的成本有望在未來降低。

參考文章:

  1. Phallen et al. Direct detection of early stages cancer using circulating tumor DNA. (2017) DOI: 10.1126/scitranslmed.aan2415

 

 

非洲小孩對愛滋病感染者治療的啟示 – 這是一場未完的戰爭

 

 

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Never give in, never give in, never, never, never, never….Winston Churchill

聯合國愛滋病計劃的數據顯示,世界上三千多萬的愛滋病感染者,有多於一半正在接受抗病毒藥物治療。在2010至2016年期間,新的愛滋病感染者個案下降16%,而因愛滋病死亡的人數也下降三成。主要原因是有效的預防計劃和措施,以及患者能及早得到適當的治療。

剛剛在巴黎舉行的2017國際愛滋病協會會議上,南非金山大學 (University of the Witwatersrand) 的Violari醫生發表了一項研究。硏究把感染了愛滋病病毒的嬰兒接受抗病毒藥物療程一段時間後分到兩組,其中一組在第40週停止接受抗病毒藥物,另一組則在第96週停止藥物。

臨床試驗中的一名南非小孩是其中一名參與試驗者,他在出生後第八週接受抗病毒藥物治療,病毒數量因此大幅下降,證明抗病毒藥物能有效抑制愛滋病病毒生長。其後小孩在第四十週停止接受藥物治療,期間定期檢查血液的病毒數量和免疫細胞反應。在之後八年半的觀察期,研究團隊發現這名小孩的血液中的病毒數量都維持極低水平,雖然他對愛滋病病毒有少量的免疫反應,但沒有出現發病跡象。

科學家認為基因或許能解釋這個特別的病例,但他們在小孩身上並沒有發現之前研究發表能有效抑制愛滋病病毒的基因特徵。因此對為甚麼這名非洲小孩能抵抗愛滋病病毒未有清楚的解釋。從技術的層面來看,這並不是完全消㓕了愛滋病病毒,但肯定的是病症得以緩解,而病者的免疫系統也能正常運作。

其實之前也有類似的病例,在2010年美國科學家發現的密西西比嬰兒(Mississippi baby)。這名女嬰在出生後30天便接受抗病毒藥物療程直至18個月大,但在停止藥物治療後的第27週,病毒數量便大幅增加。

另外,2015年發表另一項硏究結果,一名法國小孩在出生後三個月接受抗病毒藥物治療並停止療程約5至7年,其後的11年在沒有藥物治療的情況下也能控制病毒數量在低水平。

而今次發現的南非小孩個案,是第三個同類型個案。

當然,以上都是個別病例發現。科學家強調這是一個極罕有的病例,發表硏究的意思也絶不是叫一些從出世接受抗病毒藥物的愛滋病感染者停止療程,或治療愛滋病過程有甚麼捷徑。雖然這些病例對治療愛滋病嬰兒有一點啓示,但引伸的問題似乎也不少。為甚麼某些人能在停止藥物療程病毒數量仍然保持低水平,而其他人卻不能?這些病例的病毒複製機制和病者免疫系統之間的平衡又是怎樣?

即使科學家對愛滋病有前所未有的認識,但對抗愛滋病仍然是一場漫長而艱苦的戰爭。目前美國國家健康硏究院 (NIH) 正進行另一項臨床試驗,希望能驗證在48小時內給予感染愛滋病病毒的初生嬰兒抗病毒藥物治療一段時間後即使停藥也能有效抑制體內愛滋病病毒的假設。臨床試驗仍在進行中,預計在2017年底才會有第一個小孩停止接受抗病毒藥物治療。

 

參考文章:

  1. A. Violari, M. Cotton, et al. Viral and host characteristics of a child with perinatal HIV-1 following a prolonged period after ART cessation in the CHER trial. 9th IAS Conference on HIV Science, Paris, France.
  2. Science. What can science learn from a child who has controlled HIV without drugs for more than 8 years? 26 Jul 2017

五萬隻鳥蛋告訴你甚麼?(下)

 

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鳥蛋多樣性的進化模式 (Source: Stoddard et al. Science 356, 1249-54)

上集提到,科學家過去有很多理論,例如他們覺得鳥巢的種類、地點、或鳥蛋的數量等因素都和鳥蛋的形狀有關。但當Stoddard博士分析5萬隻鳥蛋的時候,發現以上的理論都未能完全地解釋整體數據。相反,他們發現鳥蛋形狀和另一個因素有很大的關聯。

這個因素便是雀鳥飛行的能力。

數據顯示,鳥蛋形狀和其大小,以及雀鳥的爪翅指數 (Hand-Wing Index, HWI ) 有關。爪翅指數計算雀鳥的翅膀長度和形狀,是一個能反映鳥類飛行能力的指標。越高爪翅指數的雀鳥,飛行能力便越强。

Stoddard博士推論,鳥蛋的形狀可能與牠們的飛行模式有關。有些雀鳥會長時間飛行,因此牠們擁有一個流線型的身體。由於體重較輕,牠們一般有較小的盆骨和輸卵管,即是說島蛋在鳥媽媽體內形成的時候不能過寬,而只有較長形及不對稱的鳥蛋形狀才能保持蛋的容量。

舉個例子,一些飛翔好手如普通海鴉 (Common Murre,海鳥的一種)和鷸 (Sandpipers,鷸蚌相爭的那種鳥) 的蛋都呈較長型和不對稱。另一方面,一些傾向飛短程和甚少離開自己地盤的雀鳥如東美鳴角鴞 (Eastern screech owls,貓頭鷹的一種),牠們的蛋則呈球體形狀。較大型的雀鳥如鴕鳥的蛋也傾向球形。有趣的是,科學家發現不會飛的企鵝所產的蛋反而是傾向不對稱。他們解釋,儘管企鵝不會飛,牠們卻是非比尋常的游泳高手,流線型的企鵝身驅即使在沒有飛行的情況下或許都能影響企鵝蛋的進化。

總括來說,這項研究提供了一個鳥蛋形狀進化的合理解釋,同時亦推翻了之前鳥蛋形狀的推論。

Stoddard博士在最新一期《科學》發表的報告說,自物種從3億6千萬年前從水裡走到陸上繁衍,物種在地上的發展相比在水裡是一個很大的轉變。蛋的形成,包括蛋黃、薄膜、氣室、以及鈣化的殼,就像是一種專門的設計去適應新的環境。

五萬隻鳥蛋的故事告訴我們,即使遇到一些普通如一隻鳥蛋那樣熟悉的事物,我們仍可在當中發掘新的知識,並需要勇氣挑戰舊的假設。

筆者相信五萬隻鳥蛋的故事還未完結,如果進一步硏究,會否為我們帶來一些對恐龍蛋的啟示?

五萬隻鳥蛋告訴你甚麼?(上)

或許你每天都會吃雞蛋做早餐,炒滑蛋、烚蛋、甚至雲中蛋,款式可以層出不窮。但當你享受一頓雞蛋早餐的時候,可曾想過為甚麼雞蛋會有這樣的形狀?

普林斯頓大學的Stoddard博士是一位年青的進化生物學家。她擅長研究雀鳥的進化,也喜歡硏究鳥蛋的結構和功能上的多樣性。

“為甚麼鳥蛋的形狀如此繁多?鳥蛋形狀的分佈是甚麼?”Stoddard博士嘗試解答這些問題。

她和她的團隊於是去到加州柏克萊大學的脊椎動物博物館,搜尋博物館多年來收藏接近5萬隻鳥蛋的圖像數據庫,並利用電腦軟件記錄及分析這5萬隻鳥蛋的各項特徵和所屬的1400種鳥類品種。

他們嘗試找出鳥蛋形狀的兩個系數,一個是不對稱性 (asymmetry),較尖形狀的鳥蛋的不對稱性較高。另一個是橢圓率(ellipticity), 鳥蛋形狀與球體 (spheroid) 的分別越大,橢圓率便越高。結果發現5萬隻鳥蛋的形狀是有連續性的,並沒有一條清楚的界線。第二,某些鳥種的蛋形狀分佈可以很廣,而且不同種類雀鳥的鳥蛋形狀分佈也有很大的重疊。

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(1400種雀鳥的鳥蛋分佈. Source: Stoddard et al. Science 356, 1249-54 and Museum of Vertebrate Zoology, Berkeley)

 

分析這樣的大數據後,他們便問,為甚麼鳥蛋有這樣的分佈? 這些形狀的分佈是否和雀鳥的某些特徴有關?

於是Stoddard博士尋找哈佛大學的Mahadevan教授的幫助,Mahadevan教授是一名應用數學家,擅長利用數學模型解決生物學上的問題。他的團隊利用數學模型,發現鳥蛋的形狀受到兩種壓力影響,一種是蛋內的物質從內向外所形成的壓力,另一種是鳥媽媽的輸卵管環境從外向內的壓力,而後者則從鳥蛋殼下薄膜的厚度反映出來 (注意:不是蛋殼的厚度) 。

其實之前曾有很多理論嘗試解釋鳥蛋的形狀,例如在懸崖峭壁上築巢的雀鳥,牠們的蛋呈圓錐型 (conical), 是因為較尖的鳥蛋即使滾動,也能像陀螺一樣旋轉,因此較難滾落懸崖。 其他的理論,包括雀鳥本身的飲食、環境、鳥巢的地點和類型,在某程度上和鳥蛋的形狀都有關連。

但當Stoddard博士嘗試分析鳥蛋形狀和各項數據的時候,便發現以上理論都未能完全解釋整體數據。相反,他們發現鳥蛋形狀和另一個因素有莫大的關連。

(待續)

 

 

 

 

半人半豬生物合成體面世

 

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四週大的人豬胚胎 Credit: Juan Carols Izpisua Belmonte / Salk Institute

器官移植在很多國家一直都是問題。主要原因不在於技術而是器官的短缺。有時候即使捐贈者死前已登記捐贈器官,但死後由於家人反對也可以否決死者捐贈的意願。在美國,每天有22人得不到器官移植而死亡, 而香港仍然有二千人在器官移植輪候冊上。最近法國宣佈通過法例,除非死者生前明確地表示反對捐贈器官,否則所有人死後都可以成為器官捐贈者,但是類似的法例在大部分國家暫未推行。

在器官捐贈的問題還未得到解決之前,科學家一直硏究是否可以用其他動物如豬隻的器官代替。選擇豬隻的原因,是因為牠們體積較大,以及器官體積和結構與人相約。當然,其他技術問題如不同物種的細胞在人體內會有排斥的現象,以及病毒感染的可能性也是考慮移植其他動物器官的因素。

那麼,如果把人的幹細胞注入豬的胚胎,最終能否減少排斥等問題而能在豬隻身上提供可移植的器官?美國加州索克生物硏究所 (Salk Institute) 的科學家Prof. Belmonte的團隊嘗試解答這個問題。他們最終的目的,是希望能製造能作移植用的器官,以及更像人類的疾病的動物模型和作為測試藥物的平台。

結合之前的研究經驗,科學家希望找出人類「多功能幹細胞」 (human pluripotent stem cells, 簡稱hPSCs) 和蹄類動物 (例如豬、牛、羊) 的跨物種嵌合體 (chimera)1的可行性。為了證明一個物種的幹細胞能融合在另一個物種身上,科學家首先利用大鼠的「胚胎幹細胞」(ESC) 及「誘導多功能幹細胞」(iPSC) 注射入小鼠的囊胚 (blastocyst)2 ,然後移植入另一隻代孕小鼠。結果發現小鼠不同的器官組織均有不同比例的大鼠細胞,當中心臓所含的大鼠細胞比例最高。另外,大鼠本身是沒有膽囊的,但是大小鼠嵌合體的胚胎卻有膽囊,證明大鼠細胞在嵌合體的胚胎未能完全取代宿主某些器官的發育。

他們更發現,大小鼠嵌合體能活命達一般小鼠大約兩年的生命周期。而且細胞都和正常細胞有老化的跡象,證明即使大鼠和小鼠這兩個物種雖然在進化史上相差一千八百萬年,但兩個物種的細胞仍然能共同生存,並能如一般正常生物細胞般老化。

既然他們證明了不同物種嵌合體的可行性, 他們嘗試問一個問題:「利用同樣的道理,我們可否把人類的細胞注射入豬的胚胎?」

他們在豬隻胚胎注射不同的人類「iPS細胞」,然後植入豬隻子宮並生長四個星期並觀察其生長變化。他們發現,人類「iPS細胞」在豬隻胚胎的成功率比大小鼠嵌合體為低。從2075個胚胎當中,只有186 個胚胎能成為人豬嵌合體,而當中估計只有十萬分之一的細胞是人的細胞。這樣的低成功率可能是人與豬的進化距離比大鼠和小鼠較大有關。而兩個物種的懷孕期相差也很大 – 豬的懷孕期大概有三個半月,而人則為九個月。他們更發現,多於一半的人豬胚胎發育較遲緩,體積比一般正常胚胎要小,反映人類「iPS細胞」有可能對豬隻胚胎的正常發育造成某程度上的影響。

這項硏究首次能成功證明人和豬兩個物種結合而成長的胚胎的可能性。為了避免相關的道德爭議,人豬胚胎只能生長28天,有關的實驗便需要停止。很多硏究問題如捐贈者和宿主的細胞之間的互動、如何增加人類細胞在其他物種宿主的生存率,以至增加人類器官在其他動物身上生長的機會等還未能得到完全的解答。因此,這項硏究的結果與能在其他動物身上產生移植用途的器官仍有一段很長的距離。

當然,這項硏究所帶來的道德問題也不少。跨物種胚胎硏究會否製造如科幻電影橋段一樣,人類細胞會走到豬的腦袋而形成高智慧生物? 而有人類細胞的動物如何介定是人類還是動物?其權利如何?會否出現不受控的生長?恐怕當中所引起的道德爭議不比科研上的技術問題難道低。

 

 

1 嵌合體 (chimera) -字源於希臘神話,形容一隻獅子身上有山羊頭、尾巴則為蛇尾的怪物。在生物學上,chimera指天然或人工合成、含有兩種以上生物的細胞的合成體。

囊胚  (blastocyst)- 動物受精卵卵裂所形成的球形幼胚。

參考文章:

  1. Wu et al. Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. (2017) DOI: dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.036
  2. First human-pig ‘chimera’ created in milestone study. The Guardian.

半人半豬生物合成體面世

 

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四週大的人豬胚胎 Credit: Juan Carols Izpisua Belmonte / Salk Institute

器官移植在很多國家一直都是問題。主要原因不在於技術而是器官的短缺。有時候即使捐贈者死前已登記捐贈器官,但死後由於家人反對也可以否決死者捐贈的意願。在美國,每天有22人得不到器官移植而死亡, 而香港仍然有二千人在器官移植輪候冊上。最近法國宣佈通過法例,除非死者生前明確地表示反對捐贈器官,否則所有人死後都可以成為器官捐贈者,但是類似的法例在大部分國家暫未推行。

在器官捐贈的問題還未得到解決之前,科學家一直硏究是否可以用其他動物如豬隻的器官代替。選擇豬隻的原因,是因為牠們體積較大,以及器官體積和結構與人相約。當然,其他技術問題如不同物種的細胞在人體內會有排斥的現象,以及病毒感染的可能性也是考慮移植其他動物器官的因素。

那麼,如果把人的幹細胞注入豬的胚胎,最終能否減少排斥等問題而能在豬隻身上提供可移植的器官?美國加州索克生物硏究所 (Salk Institute) 的科學家Prof. Belmonte的團隊嘗試解答這個問題。他們最終的目的,是希望能製造能作移植用的器官,以及更像人類的疾病的動物模型和作為測試藥物的平台。

結合之前的研究經驗,科學家希望找出人類「多功能幹細胞」 (human pluripotent stem cells, 簡稱hPSCs) 和蹄類動物 (例如豬、牛、羊) 的跨物種嵌合體 (chimera)1的可行性。為了證明一個物種的幹細胞能融合在另一個物種身上,科學家首先利用大鼠的「胚胎幹細胞」(ESC) 及「誘導多功能幹細胞」(iPSC) 注射入小鼠的囊胚 (blastocyst)2 ,然後移植入另一隻代孕小鼠。結果發現小鼠不同的器官組織均有不同比例的大鼠細胞,當中心臓所含的大鼠細胞比例最高。另外,大鼠本身是沒有膽囊的,但是大小鼠嵌合體的胚胎卻有膽囊,證明大鼠細胞在嵌合體的胚胎未能完全取代宿主某些器官的發育。

他們更發現,大小鼠嵌合體能活命達一般小鼠大約兩年的生命周期。而且細胞都和正常細胞有老化的跡象,證明即使大鼠和小鼠這兩個物種雖然在進化史上相差一千八百萬年,但兩個物種的細胞仍然能共同生存,並能如一般正常生物細胞般老化。

既然他們證明了不同物種嵌合體的可行性, 他們嘗試問一個問題:「利用同樣的道理,我們可否把人類的細胞注射入豬的胚胎?」

他們在豬隻胚胎注射不同的人類「iPS細胞」,然後植入豬隻子宮並生長四個星期並觀察其生長變化。他們發現,人類「iPS細胞」在豬隻胚胎的成功率比大小鼠嵌合體為低。從2075個胚胎當中,只有186 個胚胎能成為人豬嵌合體,而當中估計只有十萬分之一的細胞是人的細胞。這樣的低成功率可能是人與豬的進化距離比大鼠和小鼠較大有關。而兩個物種的懷孕期相差也很大 – 豬的懷孕期大概有三個半月,而人則為九個月。他們更發現,多於一半的人豬胚胎發育較遲緩,體積比一般正常胚胎要小,反映人類「iPS細胞」有可能對豬隻胚胎的正常發育造成某程度上的影響。

這項硏究首次能成功證明人和豬兩個物種結合而成長的胚胎的可能性。為了避免相關的道德爭議,人豬胚胎只能生長28天,有關的實驗便需要停止。很多硏究問題如捐贈者和宿主的細胞之間的互動、如何增加人類細胞在其他物種宿主的生存率,以至增加人類器官在其他動物身上生長的機會等還未能得到完全的解答。因此,這項硏究的結果與能在其他動物身上產生移植用途的器官仍有一段很長的距離。

當然,這項硏究所帶來的道德問題也不少。跨物種胚胎硏究會否製造如科幻電影橋段一樣,人類細胞會走到豬的腦袋而形成高智慧生物? 而有人類細胞的動物如何介定是人類還是動物?其權利如何?會否出現不受控的生長?恐怕當中所引起的道德爭議不比科研上的技術問題難道低。

 

 

 

1 嵌合體 (chimera) -字源於希臘神話,形容一隻獅子身上有山羊頭、尾巴則為蛇尾的怪物。在生物學上,chimera指天然或人工合成、含有兩種以上生物的細胞的合成體。

囊胚  (blastocyst)- 動物受精卵卵裂所形成的球形幼胚。

 

參考文章:

  1. Wu et al. Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. (2017) DOI: dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.036
  2. First human-pig ‘chimera’ created in milestone study. The Guardian.