Author: 韋文曦

半人半豬生物合成體面世

 

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四週大的人豬胚胎 Credit: Juan Carols Izpisua Belmonte / Salk Institute

器官移植在很多國家一直都是問題。主要原因不在於技術而是器官的短缺。有時候即使捐贈者死前已登記捐贈器官,但死後由於家人反對也可以否決死者捐贈的意願。在美國,每天有22人得不到器官移植而死亡, 而香港仍然有二千人在器官移植輪候冊上。最近法國宣佈通過法例,除非死者生前明確地表示反對捐贈器官,否則所有人死後都可以成為器官捐贈者,但是類似的法例在大部分國家暫未推行。

在器官捐贈的問題還未得到解決之前,科學家一直硏究是否可以用其他動物如豬隻的器官代替。選擇豬隻的原因,是因為牠們體積較大,以及器官體積和結構與人相約。當然,其他技術問題如不同物種的細胞在人體內會有排斥的現象,以及病毒感染的可能性也是考慮移植其他動物器官的因素。

那麼,如果把人的幹細胞注入豬的胚胎,最終能否減少排斥等問題而能在豬隻身上提供可移植的器官?美國加州索克生物硏究所 (Salk Institute) 的科學家Prof. Belmonte的團隊嘗試解答這個問題。他們最終的目的,是希望能製造能作移植用的器官,以及更像人類的疾病的動物模型和作為測試藥物的平台。

結合之前的研究經驗,科學家希望找出人類「多功能幹細胞」 (human pluripotent stem cells, 簡稱hPSCs) 和蹄類動物 (例如豬、牛、羊) 的跨物種嵌合體 (chimera)1的可行性。為了證明一個物種的幹細胞能融合在另一個物種身上,科學家首先利用大鼠的「胚胎幹細胞」(ESC) 及「誘導多功能幹細胞」(iPSC) 注射入小鼠的囊胚 (blastocyst)2 ,然後移植入另一隻代孕小鼠。結果發現小鼠不同的器官組織均有不同比例的大鼠細胞,當中心臓所含的大鼠細胞比例最高。另外,大鼠本身是沒有膽囊的,但是大小鼠嵌合體的胚胎卻有膽囊,證明大鼠細胞在嵌合體的胚胎未能完全取代宿主某些器官的發育。

他們更發現,大小鼠嵌合體能活命達一般小鼠大約兩年的生命周期。而且細胞都和正常細胞有老化的跡象,證明即使大鼠和小鼠這兩個物種雖然在進化史上相差一千八百萬年,但兩個物種的細胞仍然能共同生存,並能如一般正常生物細胞般老化。

既然他們證明了不同物種嵌合體的可行性, 他們嘗試問一個問題:「利用同樣的道理,我們可否把人類的細胞注射入豬的胚胎?」

他們在豬隻胚胎注射不同的人類「iPS細胞」,然後植入豬隻子宮並生長四個星期並觀察其生長變化。他們發現,人類「iPS細胞」在豬隻胚胎的成功率比大小鼠嵌合體為低。從2075個胚胎當中,只有186 個胚胎能成為人豬嵌合體,而當中估計只有十萬分之一的細胞是人的細胞。這樣的低成功率可能是人與豬的進化距離比大鼠和小鼠較大有關。而兩個物種的懷孕期相差也很大 – 豬的懷孕期大概有三個半月,而人則為九個月。他們更發現,多於一半的人豬胚胎發育較遲緩,體積比一般正常胚胎要小,反映人類「iPS細胞」有可能對豬隻胚胎的正常發育造成某程度上的影響。

這項硏究首次能成功證明人和豬兩個物種結合而成長的胚胎的可能性。為了避免相關的道德爭議,人豬胚胎只能生長28天,有關的實驗便需要停止。很多硏究問題如捐贈者和宿主的細胞之間的互動、如何增加人類細胞在其他物種宿主的生存率,以至增加人類器官在其他動物身上生長的機會等還未能得到完全的解答。因此,這項硏究的結果與能在其他動物身上產生移植用途的器官仍有一段很長的距離。

當然,這項硏究所帶來的道德問題也不少。跨物種胚胎硏究會否製造如科幻電影橋段一樣,人類細胞會走到豬的腦袋而形成高智慧生物? 而有人類細胞的動物如何介定是人類還是動物?其權利如何?會否出現不受控的生長?恐怕當中所引起的道德爭議不比科研上的技術問題難道低。

 

 

1 嵌合體 (chimera) -字源於希臘神話,形容一隻獅子身上有山羊頭、尾巴則為蛇尾的怪物。在生物學上,chimera指天然或人工合成、含有兩種以上生物的細胞的合成體。

囊胚  (blastocyst)- 動物受精卵卵裂所形成的球形幼胚。

參考文章:

  1. Wu et al. Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. (2017) DOI: dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.036
  2. First human-pig ‘chimera’ created in milestone study. The Guardian.

半人半豬生物合成體面世

 

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四週大的人豬胚胎 Credit: Juan Carols Izpisua Belmonte / Salk Institute

器官移植在很多國家一直都是問題。主要原因不在於技術而是器官的短缺。有時候即使捐贈者死前已登記捐贈器官,但死後由於家人反對也可以否決死者捐贈的意願。在美國,每天有22人得不到器官移植而死亡, 而香港仍然有二千人在器官移植輪候冊上。最近法國宣佈通過法例,除非死者生前明確地表示反對捐贈器官,否則所有人死後都可以成為器官捐贈者,但是類似的法例在大部分國家暫未推行。

在器官捐贈的問題還未得到解決之前,科學家一直硏究是否可以用其他動物如豬隻的器官代替。選擇豬隻的原因,是因為牠們體積較大,以及器官體積和結構與人相約。當然,其他技術問題如不同物種的細胞在人體內會有排斥的現象,以及病毒感染的可能性也是考慮移植其他動物器官的因素。

那麼,如果把人的幹細胞注入豬的胚胎,最終能否減少排斥等問題而能在豬隻身上提供可移植的器官?美國加州索克生物硏究所 (Salk Institute) 的科學家Prof. Belmonte的團隊嘗試解答這個問題。他們最終的目的,是希望能製造能作移植用的器官,以及更像人類的疾病的動物模型和作為測試藥物的平台。

結合之前的研究經驗,科學家希望找出人類「多功能幹細胞」 (human pluripotent stem cells, 簡稱hPSCs) 和蹄類動物 (例如豬、牛、羊) 的跨物種嵌合體 (chimera)1的可行性。為了證明一個物種的幹細胞能融合在另一個物種身上,科學家首先利用大鼠的「胚胎幹細胞」(ESC) 及「誘導多功能幹細胞」(iPSC) 注射入小鼠的囊胚 (blastocyst)2 ,然後移植入另一隻代孕小鼠。結果發現小鼠不同的器官組織均有不同比例的大鼠細胞,當中心臓所含的大鼠細胞比例最高。另外,大鼠本身是沒有膽囊的,但是大小鼠嵌合體的胚胎卻有膽囊,證明大鼠細胞在嵌合體的胚胎未能完全取代宿主某些器官的發育。

他們更發現,大小鼠嵌合體能活命達一般小鼠大約兩年的生命周期。而且細胞都和正常細胞有老化的跡象,證明即使大鼠和小鼠這兩個物種雖然在進化史上相差一千八百萬年,但兩個物種的細胞仍然能共同生存,並能如一般正常生物細胞般老化。

既然他們證明了不同物種嵌合體的可行性, 他們嘗試問一個問題:「利用同樣的道理,我們可否把人類的細胞注射入豬的胚胎?」

他們在豬隻胚胎注射不同的人類「iPS細胞」,然後植入豬隻子宮並生長四個星期並觀察其生長變化。他們發現,人類「iPS細胞」在豬隻胚胎的成功率比大小鼠嵌合體為低。從2075個胚胎當中,只有186 個胚胎能成為人豬嵌合體,而當中估計只有十萬分之一的細胞是人的細胞。這樣的低成功率可能是人與豬的進化距離比大鼠和小鼠較大有關。而兩個物種的懷孕期相差也很大 – 豬的懷孕期大概有三個半月,而人則為九個月。他們更發現,多於一半的人豬胚胎發育較遲緩,體積比一般正常胚胎要小,反映人類「iPS細胞」有可能對豬隻胚胎的正常發育造成某程度上的影響。

這項硏究首次能成功證明人和豬兩個物種結合而成長的胚胎的可能性。為了避免相關的道德爭議,人豬胚胎只能生長28天,有關的實驗便需要停止。很多硏究問題如捐贈者和宿主的細胞之間的互動、如何增加人類細胞在其他物種宿主的生存率,以至增加人類器官在其他動物身上生長的機會等還未能得到完全的解答。因此,這項硏究的結果與能在其他動物身上產生移植用途的器官仍有一段很長的距離。

當然,這項硏究所帶來的道德問題也不少。跨物種胚胎硏究會否製造如科幻電影橋段一樣,人類細胞會走到豬的腦袋而形成高智慧生物? 而有人類細胞的動物如何介定是人類還是動物?其權利如何?會否出現不受控的生長?恐怕當中所引起的道德爭議不比科研上的技術問題難道低。

 

 

 

1 嵌合體 (chimera) -字源於希臘神話,形容一隻獅子身上有山羊頭、尾巴則為蛇尾的怪物。在生物學上,chimera指天然或人工合成、含有兩種以上生物的細胞的合成體。

囊胚  (blastocyst)- 動物受精卵卵裂所形成的球形幼胚。

 

參考文章:

  1. Wu et al. Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. (2017) DOI: dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.036
  2. First human-pig ‘chimera’ created in milestone study. The Guardian.

香港海洋生物物種,多到你唔信

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Jeremy Bioshop @ unsplash.com / Pexels

 

香港是個彈丸之地,只有1100平方公里,卻居住了七百多萬人口。我們常常關注佔香港四成的郊野公園,不想被發展破壞。但你可能不知道,香港海洋區域比陸地更大,大概有1600平方公里。小小一個地方,卻有260多個離島,海岸缐總長1180公里。然而,香港卻沒有做過本土的海洋生物物種的大型統計。最近,由Gray Williams教授帶領香港大學轄下的太古海洋科研究所團隊,得到政府的環境及自然保育基金資助,用一年半的時間檢閱本港的海洋生物多樣性並評估其狀況。

團隊發現,早在八、九十年代時已記錄超過4200種海洋生物物種。目前更發現接近6000個種類,數量與波羅的海所記錄的海洋生物物種不相伯仲。他們估計,香港最少有6500種海洋生物種類。即使香港的海洋面積只是佔全中國的0.03%,但其海洋生物物種的豐富程度已佔了整個中國所記錄的海洋生物物種的兩成半。

香港的地理環境得天獨厚,位於南中國海北部,西面靠近珠江口鹹淡水交界,東面則受到包括海南潮、台灣潮以及黑潮等多股海洋洋流影響。由於東西面的海水環境不同,因此海洋生物多樣性非常豐富,多於60%的南中國海多毛類生物都在香港水域找到。香港更有84種石珊瑚,比加勒比海還要多二十種。另外,香港也記錄了26種寄居蟹,佔全球最大的世界海洋物種名冊 (World Register of Marine Species (WoRMS)) 的三成。可是,只有少於2%的香港水域是受保護的海岸公園或海岸保護區。為了應付土地供應,近二十年的填海工程及基建發展更令很大部份的天然海岸缐被取代。最近,環境局定下《香港生物多樣性策略及行動計劃》,目標是加強保育生物多樣性,支持香港的可持續發展,並將生物多樣性的理念納入規劃,希望在發展及保育生態兩者之間取得平衡。

生物多性是指地球上所有形式的生命,而一般認為生物多性包括基因生物系統等三個面的多性,而不僅局限於生物種類的多

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石澳 / 韋文曦

 

全球有二十多種新發現的生物以「香港」命名。當中海洋生物包括香港石磺 (Onchidium hongkongense) 、香港巨牡蠣 (Crassostrea hongkongensis) 以及香港紅斑 (Hong Kong Grouper)。除了海洋生物,陸上生物包括香港雙足蜥 (Dibamus bogadeki)、香港茶 (Camellia hongkongensis)、 香港鳳仙 (Impatiens hongkongensis) 和香港瘰螈 (Paramesotriton hongkongensis) 等也是香港特有的品種。

香港有各類藝術館、文化館、歷史博物館、太空館及科學館,卻獨欠一個自然歷史博物館,以集中收藏香港本土的陸地及海洋的生物標本。與其花35億興建一個人有我有的故宮文化博物館,倒不如建立一個很多國際都會如倫敦及華盛頓都有的自然歷史博物館,好讓香港人及外地遊客認識香港本土的生物物種,並教育下一代珍惜及保育我們的家,不是更有意義嗎?

 

參考文章:

  1. Ng et al. Hong Kong’s rich marine biodiversity: the unseen wealth of South China’s megalopolis. Biodiversity and Conservation. (2016) DOI: 10.1007/s10531-016-1224-5
  1. 香港生物多樣性策略及行動計劃

 

 

撕煙,別思煙

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Anastasia Massone / flickr

 

「吸煙危害健康」這句口號,相信沒有人未聽過。很多年前,科學界已證實了吸煙對增加患上癌症的風險,而煙草裏最少含有60種已知的致癌物。肺癌是香港致命癌症中的首位。2014年的數字統計顯示,死於肺癌的有大概3900人,佔癌症死亡人數的28.5%。然而,科學家對吸煙如何影響DNA,以及煙草致癌物如何改變基因突變的機制仍然是不太清楚。

最近美國及英國科學家團隊做了一項大型基因圖譜調查,嘗試全面探討吸煙對人體DNA的影響,並在國際權威雜誌《科學》刊登了研究結果。他們檢視了2500個吸煙者和1000個非吸煙者的基因圖譜,並比較兩者不同器官,包括肺、咽喉、口腔、食道、膀光、腎、肝、胰藏及子宮等5000多個癌症基因圖譜的DNA突變,當中發現在肺、咽喉、肝、腎等癌症中,吸煙者的鹼基替代(base substitutions; DNA突變的一種) 高於非吸煙者。鹼基是DNA的基本單位,如果配對錯誤則有可能影響蛋白質的製造,甚至引致癌症。

在肺癌病患者當中,吸煙者的DNA插入、缺失突變明顯高於非吸煙者。而吸煙者的咽喉癌及肺癌樣本當中發現有某種DNA突變的特徵(即C>A; C被A代替1),這種特徵是非吸煙者中的癌症樣本中較少的。另外,吸煙者其他沒有直接接觸煙草致癌物的器官如胃、大腸、卵巢等癌症樣本發現沒有發現這種C>A的DNA突變特徵,顯示吸煙對這些器官的癌症的DNA破壞沒有明顯的增加。

科學家的硏究結論是,這種C>A特徵主要發現在吸煙增加風險的癌症和吸煙直接接觸的表皮細胞。另外,在細胞實驗中,科學家把一種煙草中已知的致癌物苯並(a)芘 (beneze(a)pyrene) 加入細胞培養。結果發現細胞的DNA突變特徵和C>A特徵相似。因此,C>A特徵很可能是煙草致癌物所引致的DNA錯誤複製的結果。

更甚的是,科學家發現鹼基替代和吸煙煙齡 (每天吸食一包煙並維持一年) 與肺癌成正比的關係。他們估計,如果吸煙者一年365天每天吸一包煙的話,肺組織的一個正常細胞便可能積聚150個DNA突變。

除了發現C>A特徵外,科學家在其他器官的癌症也發現其他的DNA突變特徵,而吸煙對這些DNA突變特徵都有不同程度的影響,反映吸煙影響DNA突變是一個非常複雜的機制。總括來說,這項研究對吸煙引致各個器官的癌症有重新的評估,而吸煙主要對增加肺、咽喉、肝和腎癌的DNA突變的負荷影響較大。

 

1 DNA簡單來說由四個鹼基A, T, C及G 組成。

 

參考文章:

Alexandrove et al. Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer. Science (2016). DOI: 0.1126/science.aag0299

 

適者生存 – 塔斯曼尼亞惡魔的進化反應

 

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塔斯曼尼亞惡魔 / wikipedia

提起塔斯曼尼亞 ,一個位於澳洲墨爾本南端的一個島嶼,你會想到甚麼?薫衣草?生蠔?野生動物?

塔斯曼尼亞東北一角有一個地方叫威廉山國家公園 (Mt. William National Park) ,沿岸有長長的海灘,那裏有不同的野生動物。其中一種像小狗一樣大小的夜行動物,是僅有的袋獾。牠們身上長著黑色的短毛、尖尖的牙齒,爭奪食物會鬥過你死我活,交配的時候雄性也會咬著雌性,牠們身體上那些大大小小的傷口是最平常不過,而且叫聲恐怖得令人打顫, 因此袋獾被早期的歐洲人改了一個不太受歡迎的名字,叫做塔斯曼尼亞惡魔 (Tasmanian devil)。

由於威廉山國家公園有豐富的野生動物,荷蘭攝影師巴斯很喜歡在那裡拍攝,而拍攝惡魔是他的興趣。1996年的某一天,他如常的架好帳篷,並用不同食物引誘惡魔來臨,好讓他能多拍幾張相片。終於有一刻被他等到了,可是這一隻惡魔竟然讓他看到發呆,巴斯連忙拍下照片,並把照片送到塔斯曼尼亞的自然保育部門給那裡的動物學家看,但沒有一個野生動物專家知道發生甚麼事情。

因為照片𥚃的那隻惡魔,臉上竟然都生了像腫瘤一樣的腫塊,傷口已潰爛不堪,樣貌非常恐佈。

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袋獾面部腫瘤病 / wikipedia

 

後來硏究發現,這些腫瘤叫做袋獾面部腫瘤病 (Devil Facial Tumour Disease – DFTD) ,屬於接觸傳染性癌症 (Contagious cancer)。腫瘤細胞是由突變了的神經鞘細胞 (Schwann cell) 引起1,並透過一隻惡魔咬另一隻惡魔而傳染。基因分析發現癌細胞具有極高的複製能力,而這些具侵略性的癌細胞成功地從一隻惡魔傳到另一隻。可是惡魔的免疫系統沒有能力認出這些外來的癌細胞,因此不能殺死他們。於是癌細胞便能夠逃過這些免疫守衞並在惡魔身上迅速生長。

這些腫瘤多長於面部及顎骨,腫瘤細胞更會令面部組織潰爛而引發細菌感染。如果腫瘤長在口腔內,便會阻礙惡魔進食而令牠們活活餓死。到目前為止,相信超過十萬頭惡魔已被傳染,導致只剩下總數的百分之十,根據IUCN 國際自然保護聯盟的定義,惡魔現已列為瀕危物種紅色類別的瀕危級別。

接觸傳染性癌症並不多見。為甚麼這種傳染性腫瘤會發生在惡魔身上? 其中一個原因是惡魔的遺傳多樣性太低。如果沒有遺傳多樣性,一個物種便很難適應環境所帶來轉變,因而增加了物種滅絶的可能性。 假如某種疾病發生在一個群體,而某一段DNA序列的差異性可以令這個群體對那種疾病產生抵抗力,那麼擁有那段DNA的個體便能繼續生存。但如果多樣性甚低的話,可以選擇的並不多,這個群體便未必能進化而適應某種疾病或環境。

物競天擇,便是達爾文進化論的其中一個重要基礎。

最近科學家從塔斯曼尼亞三個不同地方的惡魔找到接近三百隻沒有感染面部腫瘤病的惡魔和剛開始的發病的惡魔DNA2。基因圖譜分析顯示兩個地區對這個疾病有強烈的選擇性 (selection), 而兩個地區當中的五個基因,包括CD146、CD90、CBL2、USP2和MRT2 都與免疫功能和癌症風險有關。透過統計學分析,在幾代的惡魔已對面部腫瘤病有很大的基因組反應 (genomic response) ,也即是說,惡魔的免疫系統可能已進化並適應這個恐佈的疾病。

惡魔對面部腫瘤病的進化反應對這個物種得以繼續生存或有一點希望。塔斯曼尼亞當局已檢查並挑選一定數量沒有病變的惡魔,並把牠們安置在名叫Maria Island 小島和Forestier半島上3,希望塔斯曼尼亞惡魔這個物種不再受這個疾病傷害並得以繼續繁殖。而暫時沒有證據顯示惡魔的腫瘤細胞可以傳到其他動物及人類。

 

參考文章:

  1. Grueber et al. Genomic insights into a contagious cancer in Tasmanian devils. Trends in Genetics (2015) DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tig.2015.05.001
  2. Epstein B et al. Rapid evolutionary response to a transmissible cancer in Tasmanian devils. Nature Communications (2016) DOI: 10.1038/ncomms12684
  3. http://www.tassiedevil.com.au/tasdevil.nsf/

 

 

機械八爪魚 – 軟體機械人的突破

 

我們常常看到的機械人或機械臂,其功用主要是取代或協助人類完成某些工作。設計機械人的時候,科學家一般得到人體或其他動物骨骼的啟發,加上關節的控制使機械人移動。但是一般機械人的設計包含零件如電路控制板或電池,這些「硬」零件無可避免使機械人也有其限制,例如在一些地形比較顛簸的環境和狹窄的間隙,「硬體」機械人便未必能發揮所長。

因此科學家嘗試模仿毛蟲、八爪魚等軟體動物的身體構造而設計出「軟體」機械人,目的是希望能做到「硬體」機械人未能做到的伸展或扭曲等動作,使其在狹小的空間也可以靈活移動。

早陣子在網上看到一段短片,拍攝了一隻大型八爪魚從漁船上一個非常小的排水口逃出大海,不禁驚歎這種全身沒有骨頭的無脊椎動物的靈活性。要發明全自動軟體機械人,在操作上其實有一定難度,因為這些硬零件都需要由軟零件代替。

最近哈佛大學的科學家 Wehner et al. 便突破了這個界限。他們能製造出以八爪魚為模型的全自動軟體機械人。與之前機械魔鬼魚所利用光學導向和心臟細胞起跳而移動的原理不同,機械八爪魚移動的原理主要利用微流控 (microfluidics-即微量的液體流動)、氣動式設計、化學反應以及不同物料的運用令八隻爪自動郁動。

可能你從短片裏只是看到看似簡單一上一下的動作,也沒有甚麼大不了。但其設計背後包含了生物學、材料科學、化學等不同科學知識的範疇,經過30個設計及300個模型試驗才能得到這成果。

機械八爪魚是如何運作的呢?

首先,科學家利用3D打印技術造出八爪魚的雛型,不同彈性的聚合物(polymer) 形成八爪魚的不同部份,例如像肌肉和皮膚一樣的內外層,以及像血液一樣的流動液體。八爪魚的頭有兩組相同的液體燃料庫,連接著催化劑「白金納米粒子」(platinum nanoparticles)的儲存庫,管道伸延至每一條爪以及排氣孔。而每組液體燃料庫各自控制四條爪。

至於能源方面,科學家利用簡單的化學反應取代電池。他們利用雙氧水(Hydrogen peroxide – 過氧化氫) 作為液體燃料。當雙氧水遇到流動液體中的催化劑「白金納米粒子」(platinum nanoparticles),便會產生化學反應而形成氧氣及水。氧氣使八爪魚體內流動液體網絡膨漲,肢體中不同物料的力學設計使肢體向上及下移動,最後氧氣及水排出體外。

 

 

那麼八爪魚體內的兩組網絡是如何自動交替?交替的原理與電路原理相似,但不同的是利用液體流動和活門的設計產生壓力。當一個管道受到壓力暫時閉塞,另一組的液體燃料便從另一個管道經過白金納米粒子儲存庫而產生化學反應,下一個循環又再重新開始。

管道物料的厚度、液體燃料的流動及壓力丶排氣孔的大小丶以至燃料濃度都經過嚴謹的計算,才能使兩組爪同步郁動以及時間上準確的交替。初步計算1毫升的液體燃料能維持4-8分鐘的動作。

軟體機械人設計聰明的地方,是利用不同物料的彈性以及氣壓的設計可以令機械人自動產生動作,是同類的機械設計所沒有的。當然,這樣的八爪魚自動機械雛型只是設計全自動軟體機械人概念的第一步驗證。要機械人配合不同的環境而作出不同的反應,以及速度、角度和力度等考量,都是自動軟體機械人的大挑戰。

 

參考文章:

Wehner et al. An integrated design and fabrication strategy for entirely soft, autonomous robots. Nature (2016). DOI: 10.1038/nature19100

Beyond Terminator: squishy ‘octobot’ heralds new era of soft robotics

 

 

 

 

 

 

 

 

為了改造基因,科學家可以去到幾盡?

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E. coli. / wikipedia

 

從顯微鏡才能看到的細菌以至人類,每一種生物都有特定的基因圖譜。簡單來說不同生物都有特定的編碼程式。

蛋白質是每種生物不同細胞的必要元素,我們的免疫系統、細胞之間訊息的傳遞都缺少不了蛋白質。而蛋白質的基本單位便是胺基酸 (amino acids),胺基酸由64個不同組合的密碼子(codon) 組成。這樣的一層又一層緊密的結構,是維持生物正常運作的關鍵。

有趣的是,不同組合的密碼子也可以組成相同的胺基酸。例如CCC、 CCA、 CCG、 CCU 四個組合可以製造脯胺酸(Proline),而GCU、 GCC、 GCA、 GCG 四個組合可以製造丙胺酸(Alanine)。

美國哈佛大學科學家George Church及其團隊想問一個大膽的問題:「我們可否透過改變密碼子把某些重複的密碼子組合刪去,從而重新編製生物的基因圖譜,但是不影響細胞的運作?」

於是他們把實驗室最常用的基因工程生物工具 – 大腸桿菌 (E. coli.) – 作為示範。要改變大腸桿菌的基因圖譜,就好像在一份三百七十萬字的Word文件中搜索七個由三個字母組成的組合,然後由其他的三個字母組合代替。完成重新編碼的藍圖後,再用各種生物科技的方法把不同的基因片段像砌圖一般重新拼湊。

團隊之前也證明, 新的編碼令病毒與宿主(即細菌)之間基因編碼無法配對,因此重新編碼的細菌較能抵抗病毒的入侵。另外,重新編碼的細菌只能在”非標準”胺基酸環境下生存,因此理論上這些細菌並不會污染自然生態及有一定的生物安全性。

團隊把整個大腸桿菌的基因圖譜分為87個區域,每個區域約有5萬個遺傳密碼 (即A丶U丶C或G) 。當中的7組密碼子由其他密碼子代替。總共在3000多個大腸桿菌基因中改變了大概62,000處的密碼子。

那麼,隨著而來的問題是,移除或代替這麼多的密碼子是否會影響生物的正常運作?

團隊驗證了55個區域,即大概63%重新編碼的基因,當中91%保留一定程度的功能,在2229個驗證改動的基因中,只有13處改動的基因令細菌死亡。當然,團隊還需逐一驗證餘下的遺傳密碼,以探究這樣大型的遺傳密碼改造工程對生物本身的影響。但是目前的結果顯示,生物對其基因圖譜重新編碼所帶來的影響,有一定程度的包容和彈性。

這項硏究驗證了從根本上改變基因編碼及大規模處理人造基因圖譜的可能性。理論上甚至乎可以把認為有需要的DNA湊合在一起成為一個新的基因圖譜,也可以說是朝著製造生命的方向進發。雖然這項研究只是在細菌這麼細小的生物嘗試概念上的驗證,但無疑在人造生物的硏究領域上寫下重要的一頁。

說到製造生命以及生物安全性這兩個議題,或許已經不再是單純科技層面的問題,當中牽涉到道德論理的爭議,也是科學家不能逃避的。

 

參考文章:

1. Biologists are close to reinventing the genetic code of life.

2. Ostrov et al. Design, synthesis, and testing toward a 57-codon genome. Science (2016). DOI: 10.1126/science.aaf3639

從豬隻發現哮喘藥到運動員禁藥

 

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flickr / phil_cannings1

 

 

最近看到新聞,說由大陸運港豬隻被驗出含有殘留哮喘藥,部份豬隻更流入市面。運港豬隻流程及檢測有既定程序,當中是否存在漏洞,當局仍在調查中,在此不作詳談。本文希望簡單探討所謂的哮喘藥在食用動物身上的科學機制是甚麼。

這些藥物物的原理是甚麼?

抗哮喘藥有多種類別,其中一種是乙類促效劑(beta-agonist)。抗哮喘藥的其中一個原理是可以令平滑肌放鬆,呼吸道擴張,保持患者氣流暢通。乙類促效劑屬於人工合成化學物質,包括鹽酸克崙特羅(Clenbuterol)、萊克多巴胺 (Ractopamine) 和沙丁胺醇 (Salbutamol)。而香港及歐美大部份國家都禁止鹽酸克崙特羅應用在食用動物身上。

雖然豬隻的呼吸道不一定有問題,但如果豬隻食用這些乙類促效劑一段長時間後 (例如達數月之久),乙類促效劑能把營養重新分配,增加分解脂肪以及減少製造脂肪。同時亦能增加肌肉蛋白質含量及肌肉纖維細胞數量,因此能提高肉類的肌肉與脂肪的比例,增加重量,故有「瘦肉精」的俗稱。

 

為什麼要在食用動物身上加入這些獸藥?

好簡單,市場需要,現代人個個喜歡瘦肉,皆因知道肥豬肉不太健康。豬隻困在豬場都不會有太多機會走動而產生肌肉。最快的方法便是在動物飼料中加入刺激生長的物質,例如賀爾蒙(hormone)丶抗生素(antibiotics)丶以及上述的乙類促效劑等。試想想,當用了這些化學物質,飼料也相對地用少了,又可以提高產量,豬農利潤也自然增多,何樂而不為?

 

吃了這些獸藥殘留的肉類對人體有甚麼副作用?

問題是,鹽酸克崙特羅能改變肌肉及脂肪比例的同時,它也能成為有害的物質並留在其他器官裏(如肝臟丶心臟及肺臟等)。根據食物安全中心的資料1,人類如果食用大量含鹽酸克崙特羅,有可能會引起急性中毒,症狀包括心跳加速、暈眩、頭痛、神經過敏等症狀,而患有心臟病或血壓失調的人也較易受影響。以往本港亦曾發生多宗市民可曾進食受禁藥污染的豬隻內臟而中毒的個案。

 

另外…..

鹽酸克崙特羅是一種能影響身陳代謝的藥物。它既能改變肌肉對脂肪的比例,長期使用又會增加肌肉的帶氧能力。不難想像,鹽酸克崙特羅在世界反運動禁藥機構 (World Anti-doping Agency) 的名單之上。這類乙類促效劑中也曾被運動員濫用,2010 年環法單車賽冠軍西班牙籍車手 Alberto Contador 賽後尿液被驗出含有微量的鹽酸克崙特羅,他辯稱是之前一晚吃了受禁藥污染的牛扒所致,這個解釋信不信由你。但經過調查後 Contador 被判有罪,並即時被除去2010年環法單車賽冠軍及其後幾個國際賽的得獎銜頭。

豬農也好,運動員也好。如果心存僥倖,利用不法手段達到一己目的,恐怕是失多於得罷了。名利雙失之餘,又弄到一地玻璃碎,何苦?

 

1食物安全焦點(二零零七年九月第十四期)-焦點個案「豬肉中的瘦肉精」

 

 

癌症之戰 – 細菌自殺式襲擊

 

salmonella
NASA / flickr

 

 

 19世紀的時候,美國醫生高利 (William Coley) 發現病人的左邊臉頰有一個腫瘤,後來這個病人感染了一種鏈球菌 (Streptococcus pyogenes),高利醫生發現病人的腫瘤竟然漸漸消失。於是他嘗試在一些無法動手術的癌症病人身上打入鏈球菌,他的理論是細菌的毒素能敲響了病人自身免疫細胞的鐘聲,令免疫細胞群起攻擊癌細胞並殺死它們。這種利用細菌的毒素刺激免疫細胞對抗癌病的想法,開創了免疫療法 (Immunotherapy) 的先河。

之後的40年,高利醫生在接近一千個病人身上測試,這些細菌所產生的毒素稱為「高利毒素」。有些病人經注射後完全康復,有些病人卻因而死亡。雖然高利醫生發表了研究結果,但他對病人的病情跟進和注射的劑量丶方法也沒有系統的記錄。其他醫生嘗試在不同的病人身上注射毒素卻沒有看到一致的效果,因此當時受到其他醫生的質疑和批評,加上電療和化療有比較隱定和一致性的作用而開始被當時的醫學界所接受。直至1936年,也是高利醫生逝世的那一年,「高利毒素」也未能得到發展。

如果腫瘤是由很多癌細胞形成的一個球體,借用天王的金句,這個球體的「核心外圍」一般都會被血管包圍著,好讓氧氣和養份能輸送到癌細胞。化療的原理,便是透過這些血管把藥物輸送到癌細胞而殺死它們。問題是腫瘤的「核心內圍」,很多時候沒有被血管包圍,所以化療藥物很難輸送到那裏,所以未必能夠殺死所有癌細胞。另外,這個環境下的癌細胞「氧氣度」一般都十分低。

沙門氏菌 (Salmonella) 主要來源是未煮熟的肉類或生的雞蛋。感染沙門氏菌常見症狀包括嘔吐、腹瀉或有發燒。或許你不知道,這種細菌能在無氧的環境 (例如腫瘤的「核心內圍」) 下生存。科學家看到沙門氏菌這個特點,於是利用基因工程,使這些細菌能表達一種叫做浴血素 (Haemolysin E) 的物質,這種物質能刺穿癌細胞膜而造成癌細胞死亡。另外,他們還使細菌可以表達其他兩種蛋白:一種可以引起宿主本身免疫作用的 CCL21 和另外一種能引發癌細胞死亡的 Bit1-iGRD。因此,當細菌破裂的時候,便會釋放這些物質,令附近的癌細胞死亡。

問題是,如何命令這些細菌破裂及何時釋放這些針對癌細胞死亡的物質?

科學家透過基因工程令細菌感到擠迫的情況(例如細菌過度生長)下會產生群感效應 (Quorum sensing) 而啟動自我毀滅程序,釋放出浴血素。他們發現九成的細菌會自我毀滅,餘下一成沒有自我毀滅的「死剩種」又會繼續生長,當它們再次生長到某一個數量的時候,群感效應再次發生,於是下一輪的自我毀滅程序又再啟動,浴血素等物質再次釋放而刺穿未死的癌細胞。這種聰明的設計,既能使這些細菌同時破裂而釋放出有害的物質殺死癌細胞,同時亦避免大量細菌過度繁殖而產生對宿主有害的毒素。

接著,科學家首先在老鼠身上植入腸癌細胞,令牠們生長腫瘤,然後讓牠們口服細菌。這些細菌走到無氧的癌細胞後,癌細胞沒有繼續生長,結果與一般化療結果無異。但當細菌加上化療雙管齊下打入有癌細胞的老鼠時,老鼠身上的腫瘤竟然縮小了,牠們的存活率也增加了百分之五十。原因可能是化療的藥物殺死「核心外圍」的癌細胞後,細菌便可以攻陷缺氧環境下「核心內圍」的癌細胞。初步的研究結果確是令人鼓舞。

也許高利醫生沒有想到,後人不斷驗證他的理論而逐步認同免疫療法的功效。一百年後的今天,生物科技的發展和基因工程的進步已經可以利用細菌作為只針對殺死癌細胞的工具,甚至可以控制細菌的死亡,使它們完成任務後「光榮地死去」,使細菌所產生的毒素不會對人體有害。

但是利用基因改造的細菌是否百份百安全?那些沒有啟動自我毀滅程序的細菌會否有機會走到身體的其他部份?另外,即使在老鼠身上能夠殺死癌細胞,在人身上的成功率是否一樣高?生物的進化又是否在我們的控制範圍之內?這些問題的答案,希望我們不需要一百年後才知道。

 

 

參考文章:

Self-destructing bacteria are engineered to kill cancer cells

Din et al. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery. Nature (2016) doi:10.1038/nature18930

 

 

 

大腦立體 Google Map 1.0

 

 

19世紀的德國神經科醫生布羅德曼(Korbinian Brodmann) 透過解剖學,分析大腦皮層的組織和細胞結構,把大腦半球的內外側定義為52個區域,稱為布羅德曼分區 (Brodmann areas)。這一百多年間,這些區域雖然在神經科學界經過廣泛的討論和修正,至今仍然是大腦硏究其中一個重要的基礎。

最近聖路易斯華盛頓大學的科學家透過磁力共振影像以及其他技術,把大腦半球勾畫出97個新的區域。加上之前報導的83個區域,他們把大腦半球重新定義為180個區域,這是有史以來最詳細的一項大腦地圖硏究。

大腦皮層 (cerebral cortex) 主管我們的記憶、語言、感官、意識和邏輯等功能。科學家利用磁力共振影像硏究210個健康年輕男女的大腦以及記錄他們的大腦皮層活動。他們利用不同的方法互相補足,希望從不同的角度檢查所得的數據。

科學家以髓鞘1 (myelin) 的分佈和密度勾畫出大腦的結構,並叫研究對象做一些基本的指令,例如記憶測試或聽故事,然後以功能性磁力共振影像 (fMRI) 探測某個區域和某種功能是否有關。跟着用fMRI分析不同區域的神經元在活動和靜止之間的分別,再連繫這些指令和磁力共振影像。最後利用電腦作大量的數據分析,並利用顏色代表不同的功能,例如紅色和聽覺有關,藍色和視覺有關,而綠色則和觸覺有關。至於其他混和的顔色,便是代表某兩種感官的功能重叠,最後製作出這幅大腦立體地圖。

他們更發現,當硏究對象在聽故事的時候,一個在「主要運動區」附近的一小區域 – 第「55b區」有很強的活動,和沒有聽故事時候的影像有很大的分別,因此他們推斷這個區域和語言有關。然而,科學家發現這些區域的界線並不像Google Map中的街道或大廈那樣清楚分明,而是逐漸過渡,反映出不同神經單位之間有不同程度的協調。

雖然這個研究令我們對大腦的認識加深,但大腦立體地圖的解像度仍然不太高,只能大概知道某一個部位負責某種功能。但是透過這類地圖,科學家可以進一步了解大腦某個區域的資訊,並嘗試透過大腦功能和結構和我們的行為之間找出聯系。這項硏究或許對精神病、自閉症、腦退化等疾病有新的見解。結果甚至乎可以應用在硏究其他靈長類動物,在認知上探究人類和這些動物有甚麼分別。

 

 

1一種包圍著神經元的白色絶緣物質

 

參考文章:

http://www.nature.com/news/human-brain-mapped-in-unprecedented-detail-1.20285

Glasser MF et al. A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature (2016) (DOI: 10.1038/nature.2016.20285)

 

Further reading:

Human Connectome Project